PURA综合征1例并文献复习

李亚楠，陈净，舒剑波，张文双，邹映雪

患儿，男，35 d，主因“喉中痰鸣2 d，吃奶差1 d”于2019年11月1日入院。家属述患儿平素少哭少动，自生后体质量降低0.6 kg，患儿足月阴道分娩，G1P1，无其他重大医疗或出生缺陷证据。患儿母亲自然受孕，产后第2天出现发热，血培养示“大肠埃希菌及肠球菌”感染，于当地医院诊断“脓毒症”，予“美罗培南(具体不详)”抗感染15 d后好转出院。父母均未从事有毒或有害工作，否认糖尿病、癫痫、神经性耳聋等家族遗传病史，双方非近亲婚配。体格检查：肛温37.2℃，P 130次/min，R 21次/min，BP 80/50 mmHg。体质量3.4 kg，头围34 cm，身长53 cm。神志清，反应差，呼吸频率不规则，双肺可闻及湿啰音,肌张力低。血常规示WBC 20.22×109/L，N 56.2%，L 30.6%，单核细胞10.1%，PLT 216×109/L，Hb 149 g/L，CRP 25.3 mg/L；动脉血气分析正常。胸部X 线片示支气管肺炎。头部MR示双侧额、顶叶脑室旁白质区片状稍长T1、稍长T2信号影，蛛网膜下腔少量出血，脑外间隙增宽，左额部头皮软组织肿胀，临近颅板欠规整(图1)。脑电图：清醒状态下各导低-中波幅1.5～2.5 Hz δ活动，夹杂少量低波幅快波，各导部分电压低于20μV，清醒各期未见痫样放电，各导部分低电压。

图1 PURA综合征患儿头颅MR表现(出生后43 d)

入院后予经验性应用拉氧头孢抗感染治疗，入院后2 h出现呼吸骤停，及时气管插管机械通气后症状缓解。此时结合患儿临床症状考虑耐药菌感染可能，调整抗生素美罗培南联合利奈唑胺抗感染治疗。入院第3天患儿血氧饱和度较前好转，但患儿呼吸频率较少，节律仍不规则。入院第5天予腰椎穿刺查脑脊液生化大致正常，培养无菌。复查血常规炎性指标较前下降，停用利奈唑胺。入院第7天撤机。期间患儿肛温维持在35.7～37.3℃，R 20～30次/min，P 120～130次/min，吸吮能力较差，四肢肌张力低下，取患儿及其父母的外周血进行全外显子基因检测，检查结果示患儿PURA基因c.154dupG(p.L54Afs*147)发生变异，而其父母基因测序皆显示该位点无变异(图2)，患儿诊断为PURA综合征。在入院第21天时，全身症状较前好转，后患儿家属要求出院，出院时新生儿20项行为神经学(NABA)评分30分。出院后1个月回访喂养困难、嗜睡、肌张力情况较前好转；1年后再次进行随访，患儿体格发育正常，但运动功能较差，易惊，言语功能缺乏，仅可发“妈妈”。

注：A.患儿PURA基因1号外显子第154位发生移码变异(c.154dupG，红色箭头)；B、C.患儿父亲、母亲未见与患儿相同变异

讨 论PURA综合征为PURA基因杂合子致病序列变异引起的遗传综合征，遗传方式为常染色体显性遗传，在儿童中属于一种罕见病，发病率小于1/2 000[1]。人类PURA基因位于5q31，编码含有322个氨基酸高度保守的多功能蛋白PURα，其中心区域有3个PUR重复的核酸结合域，编号为Ⅰ～Ⅲ。PURα可以调节中枢神经系统髓鞘主要结构成分脂质蛋白PLP1的表达[2]。

PURA基因在人体中的表达无处不在，尤其对大脑发育至关重要。被敲除PURA基因的小鼠在大脑和造血系统中出现发育障碍，并在出生后不久死亡[3]。这一研究表明，PURA是出生后小鼠大脑发育所必需的，并参与神经元增殖和树突成熟。PURA在细胞周期中作为转录激活因子、RNA转运蛋白和DNA复制调节因子起到重要作用[2]。

PURA综合征临床表现多样[4-5]，常伴有多系统损害。新生儿期可有低张力、低体温、嗜睡、喂养困难及呼吸困难、呼吸暂停，在出生1年后可逐渐好转，但小部分喂养困难的患儿需要长期鼻饲或胃造瘘。至少50%的患者发生癫痫，通常是以肌阵挛开始，发展为其他类型的癫痫，发作年龄在新生儿至16岁，大多数<5岁，多为难治性癫痫。MR可表现为脑白质成熟障碍，脑白质体积减少，轴外液体间隙轻度增加，侧脑室轻度到中度扩张，多数伴有运动发育落后。骨骼异常最常见的是脊柱侧凸、髋关节发育不良。PURA综合征几乎都存在言语障碍，另外，婴儿期患儿常呈现易惊状态，年龄较大时常表现为焦虑。基因明确诊断前，常考虑为“线粒体疾病”“脑瘫”“广泛性发育障碍”“不明原因的肌无力”等[6-7]。

全外显子基因测序是目前唯一的诊断方法。据统计至今已有60余种不同的PURA基因序列变异，包括错义变异、无义变异、移码变异及框内缺失。某些错义变异可能与较温和的表型有关[8]。Mayorga等[9]发现PURA综合征与脑脊液糖分过少有关，考虑PURA会导致GLUT1下调而可能成为诊断的新靶点。本例患儿PURA基因c.154dupG位点发生杂合变异，导致第54号的亮氨酸变成丙氨酸，在丙氨酸后的147号提前终止，发生移码变异。根据美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)指南[10]，确定为致病性。

目前尚缺乏针对PURA基因突变的具体治疗方法，但多学科管理有助于提高个体患者的生存质量。PURA基因相关的神经发育迟缓，其预后在国内外尚未明确，需要长期随访。