COL6A2基因纯合变异所致Bethlem肌病1家系并文献复习

杨婷婷，姚源蓉，陈岚

先证者(Ⅲ1)，男，31岁，因“肢体无力20余年”入院。患者10岁左右自觉运动耐量较同龄人差，病情呈缓慢进行性加重，24岁左右不能跑跳、爬山，易劳累跌倒，无力以双下肢近端为著，现爬楼梯和蹲起困难，尚能行走，生活自理，否认夜间呼吸困难等呼吸肌受累表现，自服“人参固本丸”等药物未见好转，现为求进一步诊治收入院。其父母、二妹体健，父母非近亲结婚。查体：回答问题准确，言语流利。面部表情自然，双眼睑闭合有力，鼓腮有力，踮脚尖走路，Gower征阳性，膝部可见卷烟纸样瘢痕增生，远端关节稍松弛，关节未见明显挛缩，双侧股四头肌、腓肠肌、胫前肌可见萎缩。双上肢肌力5级，双下肢近端肌力4级，远端肌力5级。四肢肌张力正常，深浅感觉正常，四肢腱反射可引出，双侧病理征阴性。实验室检查：肌酸激酶 1 354 U/L，肌酸激酶同工酶 56 U/L。肌电图提示双下肢H反射潜伏期正常，波幅轻度降低，双下肢部分肌肉呈现轻度肌源性损害表现。下肢磁共振示双侧臀部肌肉及大腿各肌肉不同程度萎缩并脂肪浸润，以股中间肌及半膜肌相对明显，相应肌筋膜稍增厚(见图1)。对先证者基因检测发现COL6A2基因c.2627G>A纯合变异，发生在第28号外显子，使第876位的精氨酸变异为组氨酸，其弟弟(Ⅲ2)和小妹(Ⅲ4)有相同突变(见图2)。肱二头肌肌肉活检病理结果示结缔组织中度增生，部分肌纤维被脂肪细胞取代；除坏死肌纤维内酶活性明显增高外，余肌纤维内酶活性亦可见点状增高(见图3)。诊断为Bethlem肌病。予营养神经、康复训练等治疗后，症状未见明显改善，半年后随访，患者一般情况可，精神可，无明显进展。

图1 先证者肌肉磁共振成像图

注：先证者、弟弟和小妹的COL6A2基因检测显示c.2627G>A纯合变异，而其父母和二妹为杂合变异，表明隐性遗传特征

家系调查显示，其弟弟(Ⅲ2)28岁，自幼运动正常，自25岁起逐渐出现上楼、蹲起、上举重物费力，无关节活动障碍及挛缩。其小妹(Ⅲ4)25岁，有类似肌无力症状，但程度较轻。家系图见图4。

注：□ 健康男性；○ 健康女性；■ 男性患者；●女性患者；∕已死亡； 先证者

讨 论Bethlem肌病是Ⅵ型胶原蛋白相关肌病较为常见的亚型，该病于1976年由Bethlem和Wijingaarden最先报道，大多数是常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传[1-2]。该病在我国仅有个例报道，发病率尚不清楚[3]。本例家系为COL6A2基因C2端突变所致Bethlem肌病，先证者、先证者弟弟与小妹携带上述纯合变异，先证者父母及二妹携带上述杂合变异，根据病史调查，先证者父母及二妹体健，弟弟、小妹均有爬楼困难症状，该变异和表型能够在先证者和无症状家系成员之间共分离，符合常染色体隐性遗传规律，查找国内外COL6A2基因突变相关的Bethlem肌病文献，均未发现该纯合变异引起的常染色体隐性遗传方式Bethlem肌病的报道。

Bethlem肌病的病因是由于编码Ⅵ型胶原蛋白的基因产生变异，Ⅵ型胶原蛋白由3种不同的多肽链构成(α1、α2和α3),分别对应由COL6A1、COL6A2、COL6A3基因编码，以上基因的突变可影响Ⅵ型胶原蛋白合成与交联，导致线粒体通透转运孔异常开放、自噬缺陷和凋亡激活，不能发挥其正常生理功能[4-5]。本例突变位点位于C2端高度保守的A型vWF-A结构域，该结构域与细胞黏附和细胞外基质有密切关联，该vWF-A结构域包含金属离子依赖的黏附位点，与二价金属依赖配体相结合，影响Ⅵ型胶原蛋白合成与功能[6]。

注：A.HE染色结果显示部分肌纤维被脂肪细胞取代；B.NADPH染色未见明显异常；C.非特异性脂酶染色显示部分萎缩肌纤维深染

图3 先证者肌肉活检病理学表现(×400)

Bethlem肌病不同时期有不同的起病形式，胎儿期表现为胎动减少，新生儿期表现为张力减退或斜颈，孩童期表现为肌无力及关节挛缩，成年期表现为近端肌无力或挛缩[7]。由于一些患者没有意识到自身的肌无力表现，因此起病年龄很难确定，且就诊时间较晚，进展较缓慢[8]。根据第86届欧洲神经肌肉中心国际研讨会确立的Bethlem肌病的诊断标准，包括如下几条：(1)家族史，常染色体显性或隐性遗传；(2)发病年龄不一，进展缓慢，可表现为肌无力和肌挛缩症状，远端关节松弛或挛缩，皮肤瘢痕过度增生等；(3)患者通常血肌酸激酶轻度升高，肌源性或肌营养不良性肌肉病理改变，肌肉磁共振示外周肌肉广泛受累；(4)基因检测提示COL6A1、COL6A2、COL6A3任一基因突变。该病的诊断需要结合临床症状、实验室指标、磁共振检查及基因测序分析来进行综合分析确定[9]。

目前对于Bethlem肌病还没有疗效满意的治疗方法，包括物理治疗及手术治疗。物理治疗包括拉伸运动、夹板疗法，存在足部畸形、肘关节屈曲挛缩的儿童，若影响行走功能，可以考虑进行手术，但不作为推荐[10]。若患者出现呼吸困难，说明膈肌已受累，应给予机械通气及其他对症支持治疗。

综上所述，该病例具有典型的Bethlem肌病临床特点，结合磁共振、肌肉病理学及基因诊断结果，可确诊为Bethlem肌病，高度提示COL6A2基因上的c.2627G>A为致病突变，且国内外均无该突变导致的常染色隐性遗传Bethlem肌病的相关报道。因此，本病例扩展了Bethlem肌病的基因突变图谱，为今后Bethlem肌病的遗传咨询提供资料。