基于决策曲线分析血清IGF-1、IL-8水平与不可切除食管癌患者诱导化疗序贯放化疗预后的关系

黄晓雨，陈其威，叶静雅，陈功，吴齐兵，黄勇

诱导化疗序贯放化疗是不可切除食管癌的重要治疗手段，通过诱导肿瘤细胞凋亡，达到抗肿瘤的效果，可有效延长患者的生存期，但受多因素影响，部分不可切除食管癌诱导化疗序贯放化疗预后不佳[1-2]。胰岛素样生长因子1(insulin like growth factor 1，IGF-1)为细胞增殖调控因子，与机体细胞增殖分化、组织修复等生理活动有关，可抑制肿瘤细胞的凋亡，参与肿瘤的发生与发展[3]。研究指出，IGF-1是一种在正常细胞和肿瘤细胞中均具有强有丝分裂效应的多肽类生长因子，并与其他丝裂原素性生长因子、类固醇及癌基因共同促进细胞增殖，抑制凋亡，在肿瘤细胞的存活、增殖及迁移中起到重要作用[4]。白介素8(interleukin 8，IL-8)是一种具有多功能、多细胞来源的趋化性细胞因子，对中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、T淋巴细胞具有趋化作用，在炎性反应中有重要作用，但同时IL-8可刺激肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞移动，参与肿瘤的发生、发展[5]。研究指出，IL-8作为肿瘤血管发生因子，可加速新生血管形成，促进食管癌的发生和转移[6]。基于此，现观察血清IGF-1、IL-8水平与不可切除食管癌患者诱导化疗序贯放化疗预后的关系，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月—2021年1月安徽医科大学第一附属医院肿瘤放疗科和合肥市第二人民医院肿瘤放疗科收治不可切除食管癌患者110例作为研究对象，男62例，女48例，年龄38～73(58.20±4.29)岁；美国癌症联合委员会(AJCC)TNM分期[7]：Ⅲ期70例，Ⅳ期40例；病变长度2～10(4.49±1.03)cm。根据患者诱导化疗序贯放化疗治疗结束后随访1个月情况分为良好组58例和不良组52例，2组患者性别、年龄、病程、基础病/合并症、吸烟史、饮酒史、病灶位置、病灶长度、病理类型、分化程度等比较差异无统计学意义(P>0.05)，而不良组AJCC TNM分期Ⅳ期比例、癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19可溶性片段(CYFRA21-1)水平高于良好组(P<0.05)，见表1。本研究经医院伦理委员会批准(伦申第201710号)，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

表1 不良组与良好组临床资料比较

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：经病理检查确诊为食管癌；TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期；拒绝手术或无法进行手术治疗；可测量病灶；Karnofsky评分[8]>70分；均接受诱导化疗序贯放化疗治疗；预计生存期>6个月。(2)排除标准：既往接受过手术、放化疗等治疗；无法耐受放化疗；合并其他部位恶性肿瘤；合并严重糖尿病、冠心病；合并严重脏器功能障碍。

1.3 诱导化疗序贯放化疗方法 (1)诱导化疗：食管鳞癌患者采用紫杉醇联合顺铂或卡铂方案，紫杉醇175 mg/m2静脉滴注3 h，顺铂75 mg/m2静脉滴注，第1天，或卡铂AUC=5，21 d为1个周期；食管腺癌患者采用氟尿嘧啶联合顺铂或卡铂方案，氟尿嘧啶1 000 mg/m224 h持续静脉滴注，第1～3天顺铂75 mg/m2静脉滴注，第1天，或卡铂AUC=5，21 d为1个周期。患者均接受2～4周期诱导化疗。(2)序贯放化疗，其中放射治疗：采用三维适形调强放射治疗，6 mV X射线，180～200 cGy/次，1次/d，每周5次，总剂量5 000～6 400 cGy；同步化疗方案根据患者个体差异选择单药氟尿嘧啶类药物(氟尿嘧啶、卡培他滨、替吉奥)或氟尿嘧啶类药物联合铂类(顺铂、卡铂)。2组患者均治疗6个周期。

1.4 观测指标与方法

1.4.1 临床资料收集：统计患者性别、年龄、TNM分期(Ⅲ期、Ⅳ期)，病灶位置(下段、中段、上段)，病灶长度、病理类型(腺癌、鳞癌)、分化程度(低分化、中分化、高分化)[9]、吸烟史、饮酒史。

1.4.2 实验室相关指标检查：(1)血清IGF-1、IL-8水平，治疗前后取患者空腹静脉血3 ml，离心留取上层血清，采用酶联免疫吸附法测定血清IGF-1、IL-8水平；(2)CEA、CYFRA21-1水平，采用放射免疫法测定血清CEA、CYFRA21-1水平。

1.5 预后评估 于治疗结束后1个月对患者预后进行评估[10]。完全缓解：所有靶病灶消失，且维持时间>1个月；部分缓解：基线病灶长径总和缩小≥30%；进展：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶；稳定：基线病灶长径总和有缩小但未达部分缓解或有增加但未达进展。完全缓解、部分缓解作为预后良好，纳入良好组，反之则纳入不良组。

2 结 果

2.1 预后情况 不可切除食管癌患者110例诱导化疗序贯放化疗治疗结束且随访1个月时，完全缓解2例，部分缓解56例，稳定38例，进展14例，预后良好58例(52.73%)，预后不良52例(47.27%)。

2.2 2组治疗前后血清IGF-1、IL-8水平比较 不良组患者治疗前、后血清IGF-1、IL-8水平均高于良好组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 2组不可切除食管癌患者治疗前后血清IGF-1、IL-8水平比较

2.3 影响不可切除食管癌患者诱导化疗序贯放化疗预后因素的Logistic回归分析 将不可切除食管癌患者诱导化疗序贯放化疗预后情况作为因变量(1=不良，0=良好)，将临床资料中差异有统计学意义的变量作为自变量，建立多元回归模型，结果显示，血清IGF-1、IL-8、CEA、CYFRA21-1过表达均是不可切除食管癌患者诱导化疗序贯放化疗预后不良的危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 影响不可切除食管癌患者诱导化疗序贯放化疗预后因素的Logistic回归分析

2.4 血清IGF-1、IL-8水平预测不可切除食管癌患者诱导化疗序贯放化疗预后不良风险价值 将食管癌患者治疗前血清IGF-1、IL-8水平作为检验变量，患者预后情况作为状态变量(1=不良，0=良好)，ROC曲线结果显示，血清IGF-1、IL-8高水平及二者联合预测不可切除食管癌患者诱导化疗序贯放化疗预后不良风险的AUC分别为0.758、0.819、0.841，见图1、表4。

表4 血清IGF-1、IL-8水平预测不可切除食管癌患者诱导化疗序贯放化疗预后不良风险价值分析结果

图1 血清IGF-1、IL-8水平预测不可切除食管癌患者诱导化疗序贯放化疗预后不良风险价值ROC图

2.5 血清IGF-1、IL-8水平预测诱导化疗序贯放化疗患者预后不良的DCA曲线 决策曲线结果显示，当高风险阈值为0～0.80时，净受益率大于0，有临床意义，且高风险阈值取值越小，净受益率越大，最大值为0.473；在阈值0.21～0.36、0.38～0.89范围内，二者联合的预测模型预测不可切除食管癌患者诱导化疗序贯放化疗预后不良患者的净受益率优于单独预测，见图2。

图2 不可切除食管癌患者血清IGF-1、IL-8水平预测诱导化疗序贯放化疗预后不良的DCA曲线

3 讨 论

诱导化疗序贯放化疗是不可切除食管癌的重要治疗方式，可通过抑制肿瘤的生长、转移，延长患者的生存期，改善患者的预后，但仍有部分患者预后并不理想[11]。本研究结果显示，110例不可切除食管癌患者诱导化疗序贯放化疗4个周期且随访1个月时预后不良52例，占47.27%。说明仍有部分不可切除食管癌患者对诱导化疗序贯放化疗反应较差，存在化疗无效情况，需寻找与不可切除食管癌患者诱导化疗序贯放化疗预后不良的相关指标，以指导临床治疗方案的调整，改善不可切除食管癌患者的预后。

食管癌的发生、发展受到多种因素的影响，据报道，细胞因子在食管癌发病中起到重要的作用[12-15]。IGF-1作为强有力的促有丝分裂因子，在肿瘤细胞的增殖、存活及迁移中起到重要的促进作用[16]。研究指出，IGF-1水平的升高与肺癌、前列腺癌、乳腺癌等高风险有关，且与肿瘤的浸润深度、临床分期等预后因素明显相关[17-19]。且有研究认为，食管癌患者循环中的IGF-1含量明显高于健康对照组，且随着病理分期的增加IGF-1呈升高趋势，并认为IGF-1与食管癌的肿瘤侵犯深度、病理分级等密切相关[20]。IL-8是一种趋化性细胞因子，可参与炎性细胞趋化和细胞增殖，同时IL-8作为肿瘤细胞自分泌生长因子诱导自身增殖，加速新生血管形成，促进肿瘤的发生及转移[21]。据报道，食管癌患者血清IL-8异常过表达，且IL-8可用于评估食管癌的临床治疗效果[22]。基于血清IGF-1、IL-8的作用机制，推测二者可能与不可切除食管癌患者诱导化疗序贯放化疗预后不良有关。本研究比较不良组与良好组基线资料发现，血清IGF-1、IL-8的异常过表达可能与不可切除食管癌患者诱导化疗序贯放化疗预后有关。分析可能的原因：作为细胞增殖调控因子，IGF-1可抑制肿瘤细胞的凋亡，参与肿瘤的发生、发展，若不可切除食管癌患者治疗前血清IGF-1异常过表达，可通过与类固醇、癌基因等协同促进细胞增殖，抑制肿瘤细胞凋亡，不利于肿瘤病灶的吸收，诱导化疗序贯放化疗难以减轻肿瘤负荷，继而增加患者预后不良风险[23]。而作为肿瘤细胞自分泌因子，IL-8可诱导自身增殖，促进肿瘤细胞生长，若治疗前不可切除食管癌患者的血清IL-8异常过表达，可通过与血管内皮细胞表面的α趋化性细胞因子结合，促进白细胞趋化，进入肿瘤组织引起内皮细胞增殖，形成新生血管，加速肿瘤的生长和转移，直接对诱导化疗序贯放化疗治疗效果造成影响，增加患者预后不良风险[24]。

为进一步证实不可切除食管癌患者治疗前血清IGF-1、IL-8水平与诱导化疗序贯放化疗预后的关系，本研究进行Logistic回归分析并绘制ROC曲线及DCA曲线发现，不可切除食管癌患者治疗前血清IGF-1、IL-8水平与诱导化疗序贯放化疗预后不良有关，治疗前测定二者水平可用于不可切除食管癌患者诱导化疗序贯放化疗预后不良风险预测，且若早期测定不可切除食管癌患者血清IGF-1、IL-8过表达，建议可及时调整用药方案或增加其他治疗方案，针对血清IGF-1、IL-8合理进行治疗，或可对改善诱导化疗序贯放化疗预后有一定价值。此外，本研究经Logistic回归分析还发现，不可切除食管癌患者血清CEA、CYFRA21-1过表达均与其诱导化疗序贯放化疗预后不良有关，分析原因可能是血清CEA、CYFRA21-1为食管癌相关肿瘤标志物，二者过表达可能提示不可切除食管癌患者出现远处转移，易复发，影响诱导化疗序贯放化疗效果，增加患者预后不良风险。

综上所述，不可切除食管癌患者治疗前血清IGF-1、IL-8水平的异常表达与诱导化疗序贯放化疗预后有一定联系，二者过表达可能提示诱导化疗序贯放化疗预后不良高风险，对预测不可切除食管癌患者诱导化疗序贯放化疗预后不良风险有较高的应用价值，且联合预测价值更高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

黄晓雨：设计研究方案，筛选临床病例，论文撰写；陈其威：进行统计学分析；叶静雅、陈功：收集临床病例，建立数据库；吴齐兵：提出研究思路，论文审核；黄勇：进行统计学分析，论文修改