非增强CT 纹理特征对超急性期脑梗死溶栓后出血转化的预测价值

包婉秋，彭 霞，张春霞，陈 兵，刘 月，王汝良

（1.牡丹江医学院研究生学院，黑龙江 牡丹江 157000；2.牡丹江医学院附属红旗医院放射科，黑龙江 牡丹江 157000）

缺血性卒中又称脑梗死，发病率逐年攀升［1］，已超过出血性卒中。出血转化是脑梗死最严重的并发症［2］，是治疗后血流快速重新恢复而导致的梗死区域再灌注损伤，对患者预后有重要影响。影像学征象对溶栓后继发出血有较大预测价值，如SWI 的毛刷征［3］、增强扫描对比剂外溢［4］均被证实是出血转化的预测指标，但均基于肉眼观察，诊断结果具有一定主观性，影像组学通过高通量提取算法深度挖掘医学影像信息，实现病变分割、特征提取与模型建立，诊断更客观、全面。本研究旨在基于非增强计算机断层成像（NCCT）纹理分析对梗死溶栓患者出血转化进行预测，识别有效时间窗内不宜接受溶栓治疗的高风险人群，为临床治疗提供一定参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集牡丹江医学院附属红旗医院2019 年1 月至2021 年8 月行NCCT、DWI 扫描，并接受阿替普酶静脉溶栓的超急性期脑梗死患者83 例；根据溶栓后NCCT 复查有无出血，分为无出血组60 例和出血转化组23 例。出血转化定义为CT 图像溶栓前未见出血，溶栓后发现有出血。无出血组男46 例，女14 例，平均年龄（63.37±11.83）岁；出血转化组男9 例，女14 例，平均年龄（68.00±12.02）岁。纳入标准：①大脑中动脉供血区域梗死；②均在症状出现4.5 h 内接受NCCT 和DWI 扫描；③具有完整临床资料和影像资料。排除标准：溶栓前图像存在较大伪影影响ROI 勾画。本研究获得患者和家属知情同意，已通过医院伦理委员会批准。

1.2 仪器与方法 CT 检查采用东软128 排螺旋CT机，扫描参数：Z 轴120 mm，120 kV，400 mAs，层厚1 mm。MRI 检查使用Philips Achieva 3.0 T MRI 扫描仪。扫描序列与参数：DWI，TE b=0、1 000 s/mm2，TR 4 580 ms/9.8 ms，层厚6 mm，矩阵240 mm×240 mm，视野3.75 mm×3.75 mm。

1.3 图像处理 为避免DWI 的T2穿透效应，选取ADC 图低信号区域作为判定梗死面积金标准。统一NCCT 图像窗宽、窗位，在PACS 工作站行MPR，重建出与ADC 图一致的最大梗死层面，分别将处理后的NCCT 图像和对应的ADC 图以BMP 格式导出，利用3D 画图软件抠图工具，分离出脑实质，调整图像大小一致，导入MaZda 软件。

1.4 纹理参数提取、降维和分类分析（图1）由2 名影像诊断医师手动勾画ADC 图最大梗死层面的梗死范围，将其作为ROI（尽量避开邻近脑沟裂和侧脑室），并复制至处理后的NCCT 图像上进行纹理分析。利用MaZda 软件7 种纹理分析方法（灰度直方图、共生矩阵、游程长度矩阵、绝对梯度、自回归模型、小波变换和几何法）提取相应纹理参数。使用基于Fisher 参数法（Fisher）、最小分类误差联合最小平均系数（POE+ACC）、交互信息测度法（MI）和MI+PA+F 的4 种降维方法实现降维筛选。运行B11 模块原始分析（RDA）、主成分分析（PCA）、线性分析（LDA）和非线性分析（NDA）计算误判率。

图1 图像处理、纹理参数提取、降维及分类分析流程 图2 人工神经网络分类器进行纹理分析的流程

1.5 人工神经网络（artificial neural network，ANN）分类器 对最强纹理参数（AUC 值>0.7）和误判率最低模型降维筛选的纹理参数进行标准化，分别代入MaZda ANN 分类器进行训练和分类，结合5 倍交叉验证评估分类模型性能。将患者分为5 个亚组，其中4 个亚组作为训练组轮流进行纹理特征提取和分类，1 个亚组作为测试组评价分类器性能，整个过程按顺序重复进行5 次（图2）。

1.6 统计学分析 使用SPSS 26.0 统计软件，正态分布计量资料采用t 检验，非正态分布计量资料采用秩和检验，对差异有统计学意义的参数建立ROC 曲线，获得AUC 值。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

4 种降维方法共筛选得到30 个纹理参数（表1）；其中22 个二元Logistic 回归分析2 组比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），ROC 曲线提示10 个纹理参数的AUC 值>0.70（表2，图3～6）。

图3～6 ROC 曲线图，22 个纹理参数的诊断效能分析中有10 个纹理参数AUC 值>0.70

表1 2 组30 个纹理参数比较｛（±s）/［M（IQR）］｝

表1 2 组30 个纹理参数比较｛（±s）/［M（IQR）］｝

表2 2 组纹理参数的鉴别效能

降维方法（Fisher、POE+ACC、MI、MI+PA+F）与分类方法（RDA、PCA、LDA、NDA）组合对预测出血转化的误判率见表3，其中POE+ACC 与NDA 组合的误判率较低，为9.64%。

表3 各降维方法与分类方法组合对出血转化的误判率 例/例（%）

基于10 个最强纹理参数（AUC>0.7）（方法1）和基于POE+ACC 降维筛选10 个纹理参数（方法2）建立的ANN 分类模型，结合5 倍交叉验证结果见表4，方法1 的ANN 1-class 模型的平均误判率为15.86%，方法2 的ANN 1-class 模型平均误判率为17.11%。

表4 2 种方法建立的模型对训练组和测试组5 倍交叉验证的平均效能 %

3 讨论

近年来，文献相继报道MRI 动脉自旋标记技术提示高灌注［5］、DWI 显示病变体积为4 cm3［6］、CT 灌注梗死核心容积为36 mL［7］，以及各项灌注参数［8-9］（如相对脑血容量比值、溶栓前后2 次脑血流量差值）是早期脑梗死患者治疗后发生出血转化的危险因素，然而脑灌注检查操作较复杂，CT 灌注参数尚需深度细化和标准化。据报道，某些预测模型也可对出血转化获得较满意的预测效果［10］，但绝大多数均存在未引入影像学作为预测指标的共性问题。

纹理分析可提取肉眼无法识别的信息，可探究不同结果异质性，提供更多微观信息，辅助医师预测和诊断［11］，在脑梗死中的应用主要集中在早期诊断［12］、识别梗死发生时间［13］和缺血半暗带［14］。2009 年有学者提出MRI 增强纹理分析对比剂外溢识别出血转化的敏感度和准确度比影像医师肉眼观察更高［15］。对脑梗死患者来说，应首先考虑缩短从发病到治疗的时间差以避免错过最佳溶栓时机，因此需寻找一种快速简单的方法在提高溶栓再通率同时降低出血转化的发生率。NCCT 检查普及性高，是最易获取的图像，故针对NCCT 图像预测分析更具有临床价值。

灰度直方图通过评价ROI 灰阶强度分布进而量化病灶内部异质性，其峰度值越大，直方图分布越集中，代表图像密度越均匀，纹理越细致。出血转化发生与小血管疾病（small vessel disease，SVD）高度相关，随着SVD 严重程度增加，血-脑脊液屏障渗出也呈增加趋势，且均匀分布在异常组织中，使得图像纹理越来越均匀［15］。本研究发现，出血转化组峰度值大于无出血组，表明发生出血转化的患者梗死区同质性较强，与上述结论一致。共生矩阵通过改变两体素间角度和方向，进而有效获取像素灰度间的变化幅度和距离等综合信息，实现描述图像的纹理差异，其总和均值反映体素分布的集中程度，病变同质性越强，值越大。本研究显示，出血转化组总和均值更大，提示该组病灶纹理较无出血组均匀。游程长度矩阵测量病灶内具有相似灰度值的分布和面积，进而提供病灶异质性信息，其灰度不均匀性反映了图像灰度分布不一致性，值越小，图像灰度越均匀。本研究出血转化组在4 个方向（0°、45°、90°和135°）灰度不均匀性均较小，提示出血转化组梗死区纹理更均匀。几何法是在基本纹理单元基础上计算二维物体轮廓特征的一种纹理分析方法，用于描述病灶形态、面积、周长等，共有73 个纹理参数（Geo）。以往通过计算梗死面积或体积预测溶栓后继发性出血，目前几何纹理分析少有研究，本研究显示2 组有15 个几何参数差异有统计学意义，推测与出血转化组的梗死范围更大、形态更不规则有关。

本研究显示，10 个纹理参数AUC 值>0.7，这说明出血转化的发生与溶栓前NCCT 梗死区纹理显著相关，可能是因为发生出血转化的患者溶栓前脑细胞毒性水肿程度更严重，血-脑脊液屏障渗漏加剧使得梗死区脑组织纹理更具有同质性，所以有利于纹理参数筛选。对超急性期梗死，NCCT 因存在脑细胞水肿时间依赖性无法进行直观评估，而纹理分析可早期识别不同细胞毒性水肿程度之间的微观差异，辅助NCCT 早期预测出血转化，可为难以引进CT 血管造影、CT 灌注成像等多模态设备的基层医院提供一定帮助。关于脑细胞毒性水肿程度、血-脑脊液屏障完整性与纹理特征的相关性有待更多研究加以证实。

机器学习现已广泛应用于医学图像分析［16］和疾病诊断方面［17］，受到国内外医学研究者一致认可。本研究通过机器学习对基于最强纹理参数（AUC>0.7）和POE+ACC 降维筛选的纹理参数建立的预测模型进行评价，其中基于最强纹理参数ANN 1-class 模型预测效果更好。

纹理分析作为一种新型图像后处理技术，通过定量提取医学图像所蕴含的丰富影像学特征，帮助临床早期识别有效时间窗内不宜接受溶栓治疗的患者，在预测溶栓后继发性出血方面显示出较大的应用潜能，较好地提高了溶栓治疗的安全性和有效性，为临床采取个体化治疗方案提供一定参考依据，对挽救患者生命提高生存质量具有重要意义。

本研究的局限性：①为单中心研究且入组标准较严格，因此最终纳入例数较少，未来将进行多中心研究，验证预测模型的泛化性能；②基于二维水平可能无法充分反映病变区域整体情况，今后将进行三维图像勾画，比较两种方法预测效果；③ROI 勾画是基于急查ADC 图确定，可能与NCCT 图像匹配的准确性存在些许误差。