不同剂量舒更葡糖钠逆转罗库溴铵神经肌肉阻滞的效果

王文华 张宁 张春华 张颖 胡益民

南京医科大学附属常州市第二人民医院麻醉科（江苏常州213000）

罗库溴铵是术中常用的骨骼肌松弛药，具有起效迅速、耐受性强、对心血管系统无明显影响等诸多特点［1-2］。与其他非去极化肌松药相比，罗库溴铵在辅助气管插管方面具有明显优势，在进行快速气管内插管时，罗库溴铵可以替代琥珀酰胆碱［3-4］。然而，术中持续输注罗库溴铵会出现药物蓄积，增加术后缺氧的风险［5］。现有研究证实罗库溴铵神经肌肉阻滞效果的逆转对于促进患者康复和预防术后残余神经肌肉阻滞具有重要意义，并可降低与麻醉相关重大并发症发生率和死亡率［6］。新斯的明是目前临床中最常用的肌松拮抗药，但仍伴随心绞痛、唾液分泌过多、腹部痉挛等诸多不良反应［7］。舒更葡糖钠是一种新型氨基非去极化肌松药特异性拮抗剂，于2017年在我国批准上市［8］。现有研究显示舒更葡糖钠可以快速逆转罗库溴铵的神经肌肉阻滞效果，从而减少肌松药物蓄积残留、保证患者安全［9］。然而，现有研究多集中于欧洲、美洲，舒更葡糖钠用于黄种人的最佳用药剂量目前尚未明确。因此，本研究旨在探讨舒更葡糖钠逆转罗库溴铵神经肌肉阻滞效果的量效关系，计算舒更葡糖钠的半数有效剂量（50% effective dose，ED50）和95%有效剂量（95%effective dose，ED95）。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究经过我院伦理委员会审核，所有患者均签署知情同意书。选取我院2020年6月至2021年6月拟在我院择期行耳鼻喉手术的成年患者50 例纳入研究。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）年龄18 ～65 岁；（2）ASA Ⅰ-Ⅱ级；（3）体质量指数（body mass index，BMI）18.5～27.9 kg/m2；（4）全身麻醉下实施耳鼻喉手术；（5）手术时长预计＞90 min；（6）同意参与本试验并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 （1）Mallampati 气道分级高于Ⅱ级；（2）肝肾功能异常；（3）已知或疑似神经肌肉疾病；（4）糖尿病合并外周神经病变；（5）麻醉药物过敏史；（6）恶性高热史；（7）正在服用苯妥英钠、碳酸锂等可与罗库溴铵产生相互作用的药物；（8）怀孕或哺乳期妇女。

1.3 方法

1.3.1 麻醉方法 患者入室后开放一侧上肢静脉通路，静脉滴注乳酸林格氏液5 mL/（kg·h）。连接监护仪监测心率（heart rate，HR）、平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、血氧饱和度（pulse oxygen saturation，SpO2）等一般体征。连接脑电双频指数（bispectral index，BIS）监测仪监测患者BIS。靶控输注丙泊酚3 ～3.5 μg/mL、舒芬太尼1 ～3 ng/mL 进行麻醉诱导。当患者睫毛反射消失表示患者意识完全消失。随后静脉注射罗库溴铵1 mg/kg。静脉泵注丙泊酚和瑞芬太尼进行麻醉维持，维持BIS 在40 ～60 之间。

1.3.2 肌松监测方法 于麻醉诱导前连接TOF Watch SX 肌张力监测仪监测四个成串刺激（train of four stimulation，TOF）。将负极放置于腕部尺侧腕曲肌桡侧的腕纹近端1 cm 处，正极放置于负极附近3 ～6 cm 处，通过刺激尺神经监测拇收肌收缩效应。先给予50 Hz、持续5 s 的强直刺激，随后调整手指、手腕、前臂位置，保持水平后进行持续3 min的TOF刺激。T4/T1的比值维持在0.95 ～1.05之间视为校正成功，开始记录基线数据。静脉注射罗库溴铵，当T4/T1 为0 时，每隔6 min 实施1 次强直刺激后单刺激肌颤搐计数（post-tetanic count，PTC）。使用保温毯维持上肢温度高于32 ℃。若术中PTC 计数≥2，则追加罗库溴铵0.2 mg/kg。

1.3.3 舒更葡糖钠用药方法 于手术结束后PTC计数1 ～2 次时即刻静脉注射对应剂量的舒更葡糖钠，注射时间＜10 s。由麻醉护士依照患者体重使用0.9%氯化钠注射液配置为5 mL 舒更葡糖钠溶液并交由麻醉医生。麻醉医生不清楚药物剂量。术中常规配置肾上腺素和甲强龙备用。

1.3.4 ED95测定方法 使用Dixon 序贯法调整舒更葡糖钠用药剂量。第1 名患者静脉注射初始剂量舒更葡糖钠4 mg/kg，药物剂量梯度为0.5 mg/kg。若上一位患者成功逆转罗库溴铵神经肌肉阻滞效果，下一位患者舒更葡糖钠剂量下调一个梯度；若上一位患者并未逆转罗库溴铵神经肌肉阻滞效果，下一位患者舒更葡糖钠剂量上调一个梯度。依照上述规则直至纳入50 例患者为止。成功逆转罗库溴铵神经肌肉阻滞效果的评判标准［10］为静脉注射舒更葡糖钠后2 min 内TOF 监测显示T4/T1 ≥0.9。

1.3.5 分组 依据ED50和ED95具体值及各剂量样本量情况，对比舒更葡糖钠4 mg/kg 组（Sugammadex 4 mg/kg group，S4组）、舒更葡糖钠3.5 mg/kg 组（Sugammadex 3.5 mg/kg group，S3.5组）、舒更葡糖钠3 mg/kg 组（Sugammadex 3 mg/kg group，S3组）的一般资料。结果显示，三组患者年龄、性别等一般情况差异均无统计学意义（P＞0.05）。三组患者一般资料的比较见表1。

表1 三组患者一般资料的比较Tab.1 Comparison of general data in three groups between patients ±s

表1 三组患者一般资料的比较Tab.1 Comparison of general data in three groups between patients ±s

注：“-”为使用Fisher 确切概率法

组别S4组S3.5组S3组F/χ2值P 值例数12 22 13年龄（岁）31.1±10.4 33.6±11.1 32.6±12.4 0.190 0.827性别（男/女）6/6 13/9 8/5 0.386 0.825 BMI（kg/m2）23.2±2.4 23.4±2.9 22.9±3.0 0.129 0.879 ASA 分级（Ⅰ/Ⅱ）9/3 18/4 10/3-0.904

1.4 结局指标 由不清楚舒更葡糖钠用药剂量的麻醉医生对结局指标进行评估记录。记录所有患者神经肌肉阻滞恢复成功或失败情况。记录舒更葡糖钠注射前、注射后即刻、注射后1、2、5 min 的HR 和MAP。患者在拔管后送PACU 观察1 h，并记录低血压、心动过缓、恶心呕吐、头晕以及过敏反应发生情况。

1.5 统计学方法 使用SPSS 22.0 进行数据分析。使用Probit 回归分析计算舒更葡糖钠逆转罗库溴铵神经肌肉阻滞效果的ED50和ED95。计量资料组内各时点比较使用单因素方差分析或秩和检验进行分析。计数资料使用χ2检验或Fisher 精确概率法进行分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 舒更葡糖钠ED50和ED95剂量反应使用Probit模型（Bliss 法）进行估计，模型公式为：Probit（p）=-8.220+2.361×剂量（其中p 为剂量反应概率）。并且通过剂量反应表格可知，舒更葡糖钠逆转罗库溴铵神经肌肉阻滞效果的ED50为3.481 mg/kg（95%CI：3.310 ～3.652）、ED95为4.178 mg/kg（95%CI：3.769 ～4.587）。所纳入50 例患者的神经肌肉阻滞恢复情况见图1。舒更葡糖钠逆转罗库溴铵神经肌肉阻滞效果的剂量反应见图2。

图1 神经肌肉阻滞恢复情况Fig.1 Recovery of neuromuscular block

图2 舒更葡糖钠逆转罗库溴铵神经肌肉阻滞效果的剂量反应Fig.2 Dose response of sodium sugeng gluconate reversing the neuromuscular block effect of rocuronium

2.2 HR 和MAP 三组患者舒更葡糖钠注射前、注射后即刻、注射后1、2、5 min 的HR 和MAP 的比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。S4组和S3组组内各时点HR 和MAP 的比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。S3.5组患者注射后1、2、5 min 的HR 明显低于注射前，差异有统计学意义（P＜0.05）。三组患者各时点HR 的比较见表2；三组患者各时点MAP 的比较见表3。

表2 三组患者各时点HR 的比较Tab.2 Comparison of HR in three groups at each time point ±s

表2 三组患者各时点HR 的比较Tab.2 Comparison of HR in three groups at each time point ±s

注：*P ＜0.05，与同组注射前相比

组别S4组S3.5组S3组F 值P 值例数12 22 13注射前71±8 74±10 69±10 1.187 0.315注射后即刻69±9 70±11 68±10 0.158 0.854注射后1 min 66±7 64±5*66±7 0.623 0.541注射后2 min 67±6 64±7*65±8 0.701 0.501注射后5 min 66±8 65±6*66±7 0.126 0.882

表3 三组患者各时点MAP 的比较Tab.3 Comparison of MAP in three groups at each time point ±s

表3 三组患者各时点MAP 的比较Tab.3 Comparison of MAP in three groups at each time point ±s

组别S4组S3.5组S3组F 值P 值例数12 22 13注射前83±8 85±11 85±9 0.187 0.831注射后即刻82±9 82±8 83±10 0.060 0.942注射后1 min 80±7 81±8 80±7 0.104 0.901注射后2 min 81±9 83±9 82±8 0.209 0.812注射后5 min 79±8 81±10 81±8 0.220 0.803

2.3 不良反应 三组患者低血压、心动过缓、恶心呕吐、头晕以及过敏反应发生率的比较差异无统计学意义（P＞0.05）。S3.5组有1 例患者疑似出现过敏反应，主要表现为面部和躯干潮红，静脉注射甲强龙40 mg 后缓解。三组患者术后不良反应的比较见表4。

表4 三组患者术后不良反应的比较Tab.4 Comparison of postoperative adverse reactions among three groups 例（%）

3 讨论

TOF 是临床中监测神经肌肉传递功能关键指标，兼有单刺激和强直刺激的优点，当T4/T1 ≥0.9时视为肌力完全恢复［11］。PTC 则是由强直刺激和单刺激复合组成，利用强直刺激的衰减和强直刺激后的易化，探测比单刺激和TOF 不出现肌颤时更深层的肌松程度［12］。因此，本研究采用TOF 联合PTC 计数的方式监测肌松程度并指导术中罗库溴铵用药剂量。

舒更葡糖钠经静脉注射后可立即分布在细胞外液中包裹非去极化肌松药，发挥拮抗神经肌肉阻滞的效果［13］。另外，舒更葡糖钠与罗库溴铵形成的复合物十分稳定，并且不受温度和PH 值的影响，使组织中的罗库溴铵浓度迅速下降，进一步拮抗罗库溴铵的肌松效果［14］。目前，舒更葡糖钠的推荐剂量为2 ～4 mg/kg，本研究以4 mg/kg 作为初始剂量，结果显示约有83%舒更葡糖钠4 mg/kg的患者能够成功逆转罗库溴铵神经肌肉阻滞，而舒更葡糖钠3.5 mg/kg 的患者中仅有59%成功逆转神经肌肉阻滞。计算得出舒更葡糖钠的ED95为4.178 mg/kg，略高于推荐剂量。

血流动力学波动是舒更葡糖钠常见的不良反应之一。SIMS 等［15］研究显示，静脉注射舒更葡糖钠能够明显降低患者心率，并且该现象呈剂量相关。在本研究中，三组患者舒更葡糖钠注射后各时点心率组间比较无明显差异，但S3.5组患者心率在注射后1 min 呈现下降趋势，可能与本研究所使用舒更葡糖钠的最大用药剂量仅为4.5 mg/kg 有关。平均动脉压的变化在舒更葡糖钠注射后各时点并无明显差异，该结果与SHIN 等［16］研究结果一致。

舒更葡糖钠的相关不良反应种类较多，其中低血压、心动过缓、恶心呕吐、头晕是常见的不良反应［17］。在本研究中，上述不良反应发生率与舒更葡糖钠并未见明显相关性，组间比较无明显差异。JAHR 等［18］研究显示，舒更葡糖钠相关不良反应呈现剂量相关性，当使用剂量大于16 mg/kg 时发生率明显上升，而低于该剂量时差异并不显著。值得注意的是，舒更葡糖钠所诱发的过敏反应在临床使用中时有报道，目前研究显示舒更葡糖钠所致过敏反应的主要临床表现包括潮红、荨麻疹、红斑疹、舌肿胀、支气管痉挛等［19］。本研究中有1 例患者在注射舒更葡糖钠出现面部和躯干潮红，疑似过敏反应，经静脉注射甲强龙后缓解。另外，目前已有舒更葡糖钠重度过敏反应致死的个案报道［20］。因此在临床使用中需要密切观察患者状态及血流动力学指标。

本试验尚存在以下局限性。首先，本研究仅纳入18 ～65 岁患者，因此所得结论并不适用于老年患者。其次，本研究纳入无肝肾功能损害的患者，而舒更葡糖钠主要经肾脏代谢，因此对于肾功能不全的患者而言，舒更葡糖钠的ED95仍需更多研究加以验证。

综上所述，舒更葡糖钠逆转罗库溴铵神经肌肉阻滞效果的ED50为3.481 mg/kg（95%CI：3.310 ～3.652）、ED95为4.178 mg/kg（95%CI：3.769 ～4.587），用药期间需注意预防心动过缓等不良反应。