甲状腺疾病与慢性咳嗽相关性的研究进展

卢琴 李瑞雪 张育泉 李向魁 杜娟 程义局

目前有关甲状腺疾病与慢性咳嗽相关性报道的文献较为缺乏，主要以个案形式存在。咳嗽变异性哮喘(CVA)、嗜酸细胞性支气管炎(EB)、胃食管反流性咳嗽(GERC)、鼻后滴流综合征(PNDs)等为多数慢性咳嗽常见病因[1]。此外，睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSA)、间质性肺疾病(ILD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等均可引起慢性咳嗽，临床上也可见到，但是发病率相对于上述疾病低[2-3]。目前也有文献报道甲状腺疾病(如甲状腺肿，甲状腺炎)、外耳道耵聍、胸主动脉瘤，真菌、脑淋巴瘤等均可引起慢性咳嗽，不明原因的慢性咳嗽是呼吸内科门诊病人最常见的症状，且阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)在不明原因的慢性咳嗽中，发生率较高，给患者的生活、学习等带来严重困扰，因此提高对慢性咳嗽少见病因的认识极为重要[4-5]。临床中可见甲状腺结节发病率较高，约5%～7%的病变可触及，目前，可通过高分辨率超声检测甲状腺结节，其检出率可达67%，大部分结节为良性腺瘤样结节和囊肿，但有部分结节为恶性肿瘤[6-7]。本文通过复习良性甲状腺结节(结节性甲状腺肿、甲状腺炎、甲亢、甲减、甲状腺囊肿、甲状腺腺瘤)，恶性甲状腺结节(甲状腺癌、甲状腺淋巴瘤、转移性甲状腺癌)及异位甲状腺等疾病与慢性咳嗽的相关报道，进一步提高对慢性咳嗽少见病因的认识，降低临床漏诊、误诊率，进一步指导慢性咳嗽少见病因的临床诊断。

甲状腺疾病诱发咳嗽的机制

随着现代科学研究技术以及试验技术的发展，慢性咳嗽的发生及发展脉络逐渐清晰。物理及化学机制、神经机制、免疫机制、遗传环境及感染、气道高反应性及气道炎症等方面因素是慢性咳嗽的主要机制。甲状腺疾病在慢性咳嗽的发生及发展中也扮演着重要的角色。这些因素可独立存在，也可相互联系，相互制衡发展，最终导致慢性咳嗽的产生。

部分研究显示，机械、物理及化学刺激可能刺激咳嗽感受器，或咳嗽感受器敏感性增加均可引起慢性咳嗽[8]。当甲状腺细胞受到各种因素刺激异常生长时便形成甲状腺结节，其可直接刺激喉上神经，通过神经反射或传导作用，以使咽喉发生异常感觉，气管受到刺激从而产生咳嗽症状。甲状腺紧邻咽部，其可因各种原因使其形态发生肿大，作用到咽部而表现出压迫症状，其压迫症状可能与甲状腺肿大的程度密切相关。

其次，目前的资料显示，从上、下呼吸道至终末支气管，遍布咳嗽感受器。咳嗽感受器也分布其他部位，如鼻窦、胸膜、心包膜、膈、食道等处，并可通过不同神经传递冲动。在咽喉部以及气管处分布的咳嗽感受器最为敏感。有学者认为，非自主咳嗽属于迷走神经现象。当气道上皮受到刺激，产生冲动，将信号通过迷走神经传至呼吸中枢周围的咳嗽中枢，并可受到控制呼吸中枢皮层神经的调整，传出冲动沿着迷走神经等通路传到相应的效应器，通过协同作用产生咳嗽。甲状腺与咽部之间是一个神经丰富的反射系统，咽部感觉神经通过其分支及交通支支配甲状腺。支配甲状腺的神经除迷走神经及自主神经外，在其腺体内发现存在一种具有感觉功能的分散神经节细胞，当这些感觉细胞感知甲状腺发生的细微变化后，便通过上述神经反射弧反射到咽丛，产生咽部异感，从而引起咳嗽。

支配甲状腺的神经主要为喉上神经与喉返神经，两者在慢性咳嗽的发生发展中起着尤为重要的作用。两者皆为迷走神经的分支，喉上神经起自迷走神经第二颈椎水平，经舌骨大角处分为内外两支，内支与同名动脉伴行，分布于声门裂以上的咽喉黏膜、会厌、舌根等处；外支在甲状腺上极发出肌支支配环甲肌及咽下缩肌，亦有感觉神经纤维分布在声门下[9-10]。喉返神经主要分两支，左喉返神经经主动脉弓绕至其后方，右喉返神经经右锁骨下动脉至其后方，其运动纤维支配除环甲肌以外的所有喉肌，感觉纤维分布于声门裂以下的咽喉黏膜。研究结果显示，喉上神经的生理功能主要包括：(1)支配环甲肌运动。环甲肌收缩可使环状软骨向后方移位、抬高，甲状软骨向下倾斜，从而增加喉部前联合与后联合之间距离，由此声带的长度和紧张度增加，影响声带振动的频率和声音的音色；(2)支配咽下缩肌及食管入口周围肌肉运动。(3)参与部分声门及声门下区感觉传导。(4)与喉返神经形成吻合支，辅助喉返神经功能。喉上神经属于迷走神经，其可能受到理化刺激，作用于效应细胞，并促进炎症反应，引起支气管收缩、黏液大量分泌，最终引起咳嗽。有文献表明神经炎症可能是慢性咳嗽的潜在机制，在甲状腺发生疾病时，可能累及其支配甲状腺的神经，支配甲状腺的神经可能会被肿大的甲状腺牵拉，使喉上神经、喉返神经受到刺激，从而导致慢性咳嗽的发生。

良性甲状腺结节

咳嗽反射是复杂的神经生理反射过程，气道的咳嗽感受器受到刺激后被激活，经迷走传入神经将冲动传人脑干咳嗽中枢，再经传出神经活化相应的肌群产生咳嗽。咳嗽反射的机制主要包括咳嗽刺激物、外周咳嗽受体、咳嗽传入神经纤维、咳嗽中枢定位、神经递质及传出神经。考虑与甲状腺结节相关的咳嗽主 要是咳嗽反射的周围神经机制引起。咳 嗽反射起始于迷走传入神经的激活。引起咳嗽反射的迷走神经纤维存在不同的亚型，其中一种为低阈值的机械感受纤维，是引起咳嗽反射的主要迷走传入 神经亚型。豚鼠气管和支气管机械感受器纤维对机械刺激以外的刺激不敏感.炎症介质如组胺、白三烯、缓激肽和血清素等直接刺激离体机械感受器纤维 均不能诱发动作电位。甲状腺位于气管前方。甲状腺结节可直接刺激咽喉感觉神经，或通过神经反射或传导作用以及甲状腺功能紊乱，使咽喉发生异常感觉，并对气管产生机械刺激从而产生咳嗽症状。但机械感受 纤维将机械刺激转换成动作电位的机械敏感性神经通道尚未报道。

一、结节性甲状腺肿

在甲状腺疾病中，结节性甲状腺肿发病率较高。临床工作中可常见该类患者，张齐[11]报道了10例主要以慢性咳嗽就诊的患者，病人皆以慢性咳嗽为主要症状，同时伴有咽部发痒，并多次就诊，完善胸部影像学(胸片或胸部 CT)未见明显病变，肺通气功能和支气管激发试验均未见异常，鼻窦CT正常，病例中2例患者完善胃镜检查，3例患者完善食管24 h PH检测均未见胃食管反流征象。全部病例曾接受抗菌、止咳等治疗，部分病例用药期间症状有所改善，但停药后咳嗽再发。所有患者经甲状腺B超检查后均发现甲状腺结节，针对结节，请外科会诊后将中等及以上结节和多发结节切除，术后病理确诊为良性病变，且咳嗽症状均消失，另外5例由于单发小结节未进行手术，但给予喷托维林治疗后咳嗽症状均好转。

二、甲状腺炎

甲状腺炎主要包括亚急性甲状腺炎和自身免疫学甲状腺炎。亚急性甲状腺炎常继发于上呼吸道感染，卢春玲[12]等报道了以咳嗽为主要症状就诊的22位患者，伴发咽痛、咽干、咽部充血等症状，但感染等症状好转后咳嗽仍迁延不愈，在外院多次就诊后诊断为急性支气管炎16例，急性咽炎6例，且均在外院使用抗感染及止咳药物治疗，疗效均不佳，最终查甲状腺功能，碘摄取率以及甲状腺抗体后确诊为亚急性甲状腺炎。确诊后停用抗菌药物，但继续口服镇咳药物，其中8例口服泼尼松治疗，余14患者均予非甾体类抗炎药治疗，一周后咳嗽基本消失，停用镇咳药物后根据具体情况其他药物继续服用6～8周，甲状腺功能恢复正常，后期随访无复发。Irwin等[9]报道了2两名甲状腺炎患者，其主要症状是慢性持续咳嗽，经过广泛的诊断评估，未能发现其他病因，最终在 对甲状腺炎进行抑制性治疗后咳嗽消失，才将咳嗽归因于甲状腺炎，接受抗生素治疗后无缓解。Fekri等[10]发现存在慢性咳嗽的哮喘患者中抗TPO Ab阳性可能表明这些患者中存在隐藏的自身免疫性甲状腺炎，对此类患者应该进行甲状腺疾病的筛查。

三、甲状腺功能亢进

因甲状腺腺体产生过多甲状腺激素而导致的甲状腺毒症被称为甲状腺功能亢进，常见原因主要有甲状腺自主高功能腺瘤、弥漫性毒性甲状腺肿，结节性毒性甲状腺肿等甲状腺疾病。乔高红、张青[13-14]共报道了以慢性咳嗽为主要症状就诊的三位患者，先后考虑呼吸道感染，均用过不同种类的抗生素、止咳、祛痰等药物，均未获得满意的疗效，追问病史，患者均在近期出现心悸、多汗、怕热、食欲好但明显消瘦的症状，病例中一位29岁男性患者，主要因咳嗽5月就诊，曾以呼吸道感染给予抗生素治疗疗效较差，行胸片检查未见明显异常，查体：可见甲状腺I°肿大，双手震颤阳性，甲状腺B超可见甲状腺肿大，腺体内血流丰富，查甲状腺功能是甲状腺功能亢进，均给予丙基硫氧嘧啶及普萘洛尔治疗2周后，患者咳嗽减轻，咽喉异物感消失，食欲正常，大便好转，一月后咳嗽消失，大便正常，体重开始回升。

四、甲状腺功能减退

各种原因导致低甲状腺激素血症或甲状腺激素抵抗而引起机体代谢减低的疾病称甲状腺功能减退症。张海霞等[15]文献报道中，患者主因咳嗽、咳痰20年，加重伴意识不清就诊，多次住院后明确为：慢性阻塞性肺疾病，结合该患者平素有纳差、精神萎靡等症状，曾诊断为老年性精神障碍。本次入院后完善检查提示甲状腺功能降低，经给予呼吸机通气、左旋甲状腺素片由50ug～75ug治疗，经治疗4d后查甲状腺功能明显好转，脱机后患者神志清楚，复查心脏B超，心包积液明显减少，出院后2周随访一次，共随访一个月，患者甲状腺功能恢复正常，生活自理，情绪、饮食均恢复正常。

五、甲状腺囊肿、甲状腺腺瘤

最常见的甲状腺良性肿瘤是甲状腺腺瘤，据形态学可分为乳头状囊性腺瘤、滤泡状腺瘤，但乳头状腺瘤较多见。大部分甲状腺腺瘤病人无明显症状是因为腺瘤生长缓慢。Dias等[16]报道一名表现为干咳和持续呼吸困难的患者，该患者曾诊断为COPD，并接受COPD治疗，无临床反应。手术切除病灶后，冷冻活检显示肿块由淋巴结和具有隐球菌属特征的真菌组成，患者接受氟康唑治疗，后期疾病和症状已完全缓解。

综上案例，慢性咳嗽患者通过对慢性咳嗽的常见病因进行治疗并未取得满意疗效，最终发现甲状腺疾病并进行治疗，慢性咳嗽的症状好转甚至消失，因此我们不可否认甲状腺疾病与慢性咳嗽之间存在一定的关联，但针对于甲状腺疾病引起咳嗽的机制、诊疗思路，文中并未进行细致的探讨与阐述，因此若能深入了解甲状腺疾病的发病机制，将对甲状腺疾病引起的慢性咳嗽在治疗上带来新的思路。

恶性甲状腺结节

咳嗽属于呼吸系统的防御机制，轻度咳嗽可有效清除患者呼吸道和口腔中的有害因子，但咳嗽严重者对生活和工作会造成一定影响。部分慢性咳嗽患者使用X线检查时无明显异常，且慢性咳嗽涉及的病因较多，不仅与呼吸系统相关，还与消化系统、耳鼻喉有关。临床常见咳嗽病因有变应性咳嗽、上气道咳嗽综合征和胃食管反流性咳嗽。目前慢性咳嗽已被相关诊治指南纳入其中，已广泛引起诸多学者所关注。

一、甲状腺癌

甲状腺恶性肿瘤中，最为常见的是甲状腺癌，其约占全身肿瘤的1%，近年来呈上升趋势。根据起源及分化，目前分为乳头状癌，滤泡状腺癌，髓样癌，未分化癌。Bala 等[18]报道了一例因慢性咳嗽就诊，最终活检评估为甲状腺乳头状癌的患者；石岚[19]报道了一例以颈部包块伴咳嗽的患者就诊后先后被误诊为结节性甲状腺肿和桥本氏病，以及慢性支气管炎，肺气肿，肺心病。最终包块经手术切除病理活检确诊为甲状腺鳞状细胞癌并发乳头状癌；张粉娟等[20]报道了一例无明显诱因出现慢性咳嗽、咳痰等症状的患者，气管占位病理诊断：气管上端乳头状腺癌，最终根据免疫组化及临床病史考虑甲状腺乳头状癌转移。治疗上行支气管镜下肿瘤套圈术完全切除肿瘤，同时给予局部放疗，术后恢复好，且咳嗽咳痰症状消失。手术后随访12周，患者无明显咳嗽等不适。

二、甲状腺淋巴瘤

原发于甲状腺的淋巴瘤是一种少见的甲状腺恶性肿瘤，占甲状腺恶性肿瘤的0.6%～5.0%，占结外淋巴瘤的3.0%，其治疗与其他常见肿瘤存在很大的差异。张杨[21]等报道了12例原发性甲状腺淋巴瘤的患者中，其中有一例就因咳嗽、憋气于呼吸内科就诊，最终病理确诊为原发性甲状腺淋巴瘤。

如上文所述，我们可以发现甲状腺疾病与慢性咳嗽发生及发展的机制主要集中在免疫机制、神经机制等方面。这些多种因素的相互制约发展，形成了慢性咳嗽。然而，现阶段的各种资料仍停留在假设及猜测阶段，关于甲状腺疾病与慢性咳嗽发生发展的真正机制仍需要大量的实验室及临床资料来佐证。