术前不规则趋化因子、中性粒细胞与淋巴细胞比值在AMI 合并HFpEF 患者直接PCI 治疗后无复流中的预测价值△

孙志广，王春光，赵小祺，赵社海，姚 楠，张爱婷，程佳媛

（1.河北北方学院附属第一医院心脏功能检查科，张家口 075000；2.河北北方学院基础医学院，张家口 075000；3.张家口市桥西区明德北社区卫生服务中心，张家口 075000）

有数据显示，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）发病率和病死率均逐年上升，且呈年轻化，是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的主要死亡原因之一［1］。截止目前，直接经皮冠状动脉介入（primary percutaneous coronary in⁃tervention，PPCI）是治疗AMI 最有效的手段，合并心力衰竭可增加AMI 患者PPCI 治疗风险，但关于合并射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的AMI 患者的PPCI 治疗风险尚不十分清楚［2-3］。此外，研究还发现仍有0.5%～50%的患者在PPCI 治疗后发生无复流现象——缺血区并不能得到充分的血流灌注［4］。研究发现，该现象与AMI 后恶性心律失常、心力衰竭及院内死亡等不良预后密切相关［5］。但关于无复流现象的致病机制尚不十分清楚，急需一种有效且简便的工具预测这种现象的发生。近年，不规则趋化因子（fractalkine，FKN）因兼具趋化和黏附双重功能备受关注，有研究显示，FKN 在动脉粥样硬化形成中扮演重要角色，与冠心病密切相关，但与AMI 无复流的关系尚不清楚［6］。此外，炎症反应在冠心病发生、发展中也起到重要作用，中性粒细胞和淋巴细胞作为白细胞分型重要亚型，其比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）作为全身炎症反应重要标志物之一，是多种心血管疾病近远期预后的独立预测因素，但关于其与AMI 患者PPCI 治疗后复流的关系仍有待探讨［7］。为此，本研究选取210 例AMI 合并HFpEF 患者作为研究对象，探讨PPCI 治疗前FKN 和NLR 在AMI合并HFpEF 患者PPCI 治疗后复流中的预测价值及相关性。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月至2020 年10 月河北北方学院附属第一医院收治的210 例AMI 合并HFpEF 患者作为研究对象，纳入标准：（1）诊断为急性ST段抬高型心肌梗死与急性非ST 段抬高型心肌梗死的患者；（2）PPCI 治疗前左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%的患者；（3）均行PPCI 治疗。排除标准：（1）既往心肌梗死的患者；（2）合并先天性心脏病、急性心肌炎和心肌病的患者；（3）合并严重肝、肾功能障碍的患者；（4）合并严重感染或血液系统疾病的患者；（4）合并自身免疫系统疾病的患者；（5）合并甲状腺功能亢进的患者；（6）拒绝行PPCI 治疗的患者。根据PPCI 治疗后是否发生复流而分为正常血流组（n=162）和无复流组（n=48）。所有研究对象均签署知情同意书，并通过本院伦理委员会批准（编号：17256822）。

1.2 患者临床资料收集

收集所有研究对象临床资料，包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、基础疾病［是否合并原发性高血压（高血压）和或糖尿病］、PPCI 治疗相关情况［术前心肌梗死溶栓治疗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流0 级、发病到球囊扩张时间、病变血管数、病变血管长度和支架植入数］。

1.3 术前不规则趋化因子及中性粒细胞与淋巴细胞比值检测方法

FKN 检测：术前抽取患者5 mL 外周静脉血（分离胶生化管），静置离心，取上清液氮快速冻存后转移至-80℃冰箱长期保存，待标本集齐后共同检测；采用酶联免疫吸附法检测血清FKN 浓度，试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司，具体操作参考说明书执行。NLR 检测：术前抽取患者3 mL 外周血（乙二胺四乙酸抗凝）行血常规检测，仪器为XN-2000 全自动血细胞分析仪，收集中性粒细胞和淋巴细胞计数，计算NLR。

1.4 治疗方案

第一，术前给予阿司匹林肠溶片和氯吡格雷进行双联抗血小板聚集治疗，静脉注射普通肝素；第二，行冠状动脉造影术，明确梗死相关“罪犯血管”；第三，征求患者及家属签字同意后行PPCI 治疗，术后由2 位副高职称及以上介入医师根据TIMI 血流分级标准［8］，对梗死相关血管术后冠状动脉血流灌注及血栓负荷进行评估分级。

1.5 诊断标准

术后无复流［8］是指PPCI 治疗后即刻进行冠状动脉造影显示TIMI 血流分级≤2 级。TIMI 血流分级分为0～3 级，具体标准如下［9］：0 级是指闭塞远端血管无前向血流灌注；1 级是指病变远端血管有前向血流灌注，但不能充盈远端血管床；2 级是指经3 个以上心动周期后病变远端血管才完全充盈；3 级是指在3 个心动周期内完全充盈远端血管。

1.6 统计学分析

用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析。计量资料符合正态分布，用（）表示，组间比较用独立样本t检验。计数资料用［n（%）］描述，采用卡方（χ2）检验比较。受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析术前FKN和NLR 对AMI 合并HFpEF 患者PPCI 治疗后无复流的预测价值；先后通过单因素和Logistic 多因素回归分析探讨影响术后无复流的影响因素。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 正常血流组与无复流组患者治疗前FKN 和NLR 比较

无复流组患者PPCI 治疗前FKN 和NLR 均明显高于正常血流组，且差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 正常血流组与无复流组患者PPCI 治疗前FKN 和NLR 比较 ［］

表1 正常血流组与无复流组患者PPCI 治疗前FKN 和NLR 比较 ［］

2.2 受试者工作特征曲线分析结果

绘制ROC（见图1）分析发现，术前NLR 预测AMI 合并HFpEF 患者PPCI 治疗后无复流的曲线下面积（area under the curve，AUC）是0.715（95%CI：0.684～0.746），截断值为3.86，此时特异度和敏感度最佳，分别为73.6%和68.5%；术前FKN 预测AMI 合并HFpEF 患者PPCI 治疗后无复流的AUC 是0.728（95%CI：0.697～0.769），截断值为4.17 μg/L，此时特异度和敏感度最佳，分别为60.4%和75.2%；两者联合预测AMI 合并HFpEF 患者PPCI 治疗后无复流的AUC 是0.868（95%CI：0.841～0.893），最佳特异度和敏感度分别为87.9%和64.7%。

图1 术前FKN 和NLR 预测AMI 合并HFpEF 患者PPCI治疗后无复流的ROC 图

2.3 不同水平FKN和NLR组患者无复流情况比较

以ROC 中各指标截断值为分界点将所有患者分为高FKN 组（n=65，FKN≥4.17 μg/L）和低FKN 组（n=145，FKN＜4.17 μg/L）、高NLR 组（n=60，NLR≥3.86）和低NLR 组（n=150，NLR＜3.86）；高FKN 组和低FKN 组PPCI 治疗后无复流患者分别为22 例和26 例，两组比较差异有统计学意义（χ2=6.447，P=0.011）；高NLR 组和低NLR 组PPCI 治疗后无复流患者分别为20 例和28 例，两组比较差异有统计学意义（χ2=5.228，P=0.022）。

2.4 正常血流组和无复流组患者临床资料比较

正常血流组和无复流组患者在术前TIMI 血流0 级例数、发病到球囊扩张时间、病变血管长度和病变血管数上比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；但在性别、年龄、吸烟史、饮酒史、合并高血压、糖尿病情况上比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 正常血流组和无复流组患者临床资料比较［n（%），］

表2 正常血流组和无复流组患者临床资料比较［n（%），］

2.5 Logistic 回归分析结果

以术后无复流发生为因变量，以单因素分析中差异指标——术前TIMI 血流0 级、发病到球囊扩张时间、病变血管长度和病变血管数及术前FKN 和NLR 为自变量进行Logistic 回归分析发现，术前TIMI 血流0 级、病变血管数、术前FKN 和NLR均是导致AMI 合并HFpEF 患者PPCI 治疗后无复流的重要因素（P＜0.05），见表3。

表3 Logistic 回归分析结果

3 讨论

截止目前，AMI 已成为威胁我国国民生命健康的主要疾病之一，发病率和病死率均明显增高，引起重视［10］。研究发现，合并心力衰竭是导致AMI 病死率居高不下的重要原因，但多以射血分数减低型心力衰竭为主，关于AMI 合并HFpEF 的相关研究较少［11］。PPCI 是AMI 患者治疗的首选方案，可明显降低致死、致残率，但仍有部分患者存在无复流状态，这是因为PPCI 虽能明显改善心外膜下冠状动脉灌注，但对远端冠状动脉微循环栓塞作用不大［12］。研究还发现，无复流可发展为恶性心律失常、慢性心力衰竭、心脏性猝死等，是影响患者远期预后的重要影响因素［13］。但目前临床暂缺乏治疗无复流的有效方案，因此，积极寻找无复流有效标记物以早期识别无复流的高风险患者对AMI 合并HFpEF 十分重要。

截止目前，关于AMI 患者PPCI 治疗后无复流的具体致病机制仍不十分清楚，但大部分学者均认为炎症反应与无复流密切相关［14］。白细胞各种亚型在无复流发生、发展中占有一定地位。研究发现，中性粒细胞计数升高与冠状动脉病变严重程度、心肌梗死面积及心血管主要不良事件等均具有密切的联系［15］。更有学者发现，患者入院时中性粒细胞计数是ST 段抬高型AMI 患者经皮冠状动脉介入治疗后出现无复流的独立预测因素［16］。此外，还有研究发现，AMI 患者处于急性应激状态，致下丘脑-垂体-靶腺轴和蓝斑-去甲肾上腺素能系统功能亢进，类固醇激素浓度升高，淋巴细胞计数随之减少，再加上其本身凋亡增加，淋巴细胞计数减少明显，提示机体免疫反应消极、调节功能紊乱，致血小板活化、聚集，血栓形成，PPCI 治疗后无复流风险升高［17］。研究表明，淋巴细胞计数减少是AMI 并发症和死亡的独立预测因素［18］。而NLR 综合了中性粒细胞和淋巴细胞在AMI 相关疾病中的价值，能更加全面地反映机体炎症反应和应激状态，具有一定优势。在本研究中，无复流组术前NLR 水平明显高于正常血流组，提示NLR与无复流有关，可能是因为在无复流发生过程中存在中性粒细胞水平的升高和淋巴细胞水平的降低，与前述理论基本一致。本研究通过ROC 具体分析了NLR 在PPCI 治疗后的无复流预测价值发现，NLR 预测价值较高，其AUC 为0.715（95%CI：0.684～0.746），且当截断值为3.86 时特异度和敏感度最佳，分别为73.6%和68.5%（特异度略高于敏感度）；此外，本研究以此截断值为分界点进行分组，其中高NLR 组PPCI 治疗后无复流患者比例明显高于低NLR 组，提示NLR 水平越高，无复流发生率越高。

FKN 作为趋化因子CX3C 家族目前唯一已知成员，因兼具黏附和趋化特性而备受关注［19］。研究发现，FKN 是心血管疾病相关的另一重要指标，通过激活白细胞等参与动脉粥样硬化形成［20］。研究发现，AMI、不稳定型心绞痛患者血清FKN 浓度显著升高，并推测冠心病患者急性心脏病发生与FKN 浓度及炎症反应进程关系密切［21］。在本研究中，无复流组患者术前FKN 浓度明显高于正常血流组患者，提示FKN 与无复流形成也密切相关，丰富了无复流致病机制；为进一步探讨其价值，本研究进行ROC 分析发现，FKN 可预测无复流，其AUC 为0.728（95%CI：0.697～0.769），其特异度和敏感度分别为60.4%和75.2%（敏感度率高于特异度），与前述NLR 特异度和敏感度相反，为此，本研究进行了两者联合分析发现，其AUC 升高至0.868（95%CI：0.841～-0.893），且其特异度和敏感度也较单一指标有所升高，以特异度升高为主（87.9%），为预测无复流提供了有效指标。最后，本研究单因素和Logistic 回归分析结果显示，术前TIMI 血流0 级、病变血管数、术前FKN 和NLR 均是导致AMI 合并HFpEF 患者PPCI 治疗后无复流的重要因素，提示临床医生除关注术前TIMI 血流分级和病变血管数外，也须重视术前FKN 和NLR 的检查，完善AMI 防治系统。

综上认为，术前FKN 和NLR 作为影响AMI 合并HFpEF 患者PPCI 治疗后无复流的重要因素，在一定程度上可预测其无复流情况，以两者联合效果最佳。但本研究仍存在一定局限性：第一，本研究样本量有限，且局限于本研究中心；第二，关于FKN、中性粒细胞及淋巴细胞在AMI 合并HFpEF患者PPCI 治疗后无复流的具体作用机制尚不十分清楚，有待后续探讨。