单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤的病理学特征及MATK表达的诊断价值

杨晓俊，候宁，史传兵

(1. 南京医科大学第二附属医院 普外科，江苏 南京 210011； 2. 江苏省肿瘤医院 病理科，江苏 南京 210009；3. 江苏省人民医院浦口分院，南京市浦口区中心医院 病理科，江苏 南京 211800)

2008版《WHO淋巴及造血组织肿瘤分类》[1]中，单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤(monomorphic epitheliotropic intestinal T- cell lymphoma, MEITL)被称为Ⅱ型肠病相关T细胞淋巴瘤(enteropathy- associated T- cell lymphoma, EATL)，2016版《WHO淋巴及造血组织肿瘤分类》[2]中其作为一种新的淋巴瘤类型被冠名为MEITL。1998年奥地利维也纳大学的病理学家Chott等[3]首次对其进行了研究报道。MEITL表现为肠道多发性溃疡性病变[4]，具有独特的病理组织形态学特点和免疫表型特征，但关于巨核细胞相关酪氨酸激酶(megakaryocyte- associated tyrosine kinase, MATK)在MEITL中的表达及其在MEITL鉴别诊断中的价值国内还未见报道。本研究分析了19例MEITL的病理学特征，重点研究MATK在MEITL鉴别诊断中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

19例MEITL患者及17例其他病理组织学类型肠道T细胞淋巴瘤为江苏省肿瘤医院和江苏省人民医院浦口分院2012—2021年诊治的患者或门诊会诊病例，按照2016版《WHO淋巴及造血组织肿瘤分类》[2]标准诊断，相关临床病理学及随访资料见表1。

表1 19例MEITL患者的临床病理学及随访资料

1.2 HE与免疫组化染色及原位杂交

标本离体后立即剖开固定，4%中性甲醛固定24 h后取材制片，切片厚度2 μm，HE染色。免疫组化染色：以2 μm连续切片，一抗为MATK、CD3、CD5、CD56、CD8、TIA1、Ki- 67、CD20、PAX5等，采用EnVision法。所有病例均行EB病毒编码小RNA(Epstein- Barr virus encoded small nuclear RNAs, EBER)原位杂交检测。MATK单克隆抗体购自Invitrogen，其余实验试剂和抗体购自北京中杉金桥生物技术有限公司。

2 结 果

2.1 基本情况

19例MEITL临床病理学资料如表1所示， 患者主要表现为消化系统症状，14例患者以腹痛为主诉就诊，部分患者因肠梗阻及肠穿孔就医。PET- CT检查，5例患者伴有肠外病灶，其余病例肿瘤均局限于肠道(图1A)。小肠镜和结肠镜检查可见病灶呈不规则溃疡性病变，伴周围黏膜增生、充血、出血和糜烂。

图1 单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤PET- CT、病理组织形态学与免疫表型 A. PET- CT显示肠壁FDG代谢增高，伴肠外多发病灶； B. 密集的淋巴细胞沿黏膜层浸润(HE×40)； C. 小肠绒毛扩张(HE×400)； D. 淋巴细胞小至中等大小，核圆形，核仁不明显，胞质淡染，伴亲上皮现象(HE×400)； E. CD3阳性(EnVision×400)； F. CD8阳性(EnVision×400)； G. CD56阳性(EnVision×400)； H. TIA1阳性(EnVision×400)； I. Ki- 67高表达(EnVision×400)

2.2 肿瘤组织病理形态学

肿瘤细胞小至中等大小，较规则，核圆形或卵圆形，染色质细腻，胞质淡染。病例4肿瘤细胞核分裂多见，其余18例镜下核分裂少见。在13例手术病例中，溃疡性肿块的表面覆以炎性坏死组织，肿瘤细胞弥漫侵犯肠壁全层，但肿瘤内部缺乏炎症和坏死背景。镜下可见小肠绒毛显著扩张，部分绒毛结构破坏，隐窝增生，伴亲上皮现象。肿瘤沿黏膜层浸润生长，绒毛扩张破坏和肿瘤细胞亲上皮现象是其组织形态学特点(图1B～D)。

2.3 免疫表型及原位杂交

19例MEITL均不表达B细胞标记CD20与PAX5，相关的T细胞标记和细胞毒的免疫组织化学表达如下：肿瘤细胞表达CD3(19/19)、CD8(19/19)、CD56(19/19)、TIA1(15/19)。所有病例均不表达CD5，Ki- 67高表达(60%～80%)(图1E～I)。流式细胞术检测提示肿瘤细胞表达T细胞受体(T- cell receptor, TCR)αβ(5/8)或TCRγδ(3/8)。所有患者EBER原位杂交检测均阴性。

为了进一步探索MEITL的特异性免疫标志物，我们对19例MEITL和17例其他病理组织学类型的肠道T细胞淋巴瘤进行了MATK的免疫组化染色。MATK在36例肠道T细胞淋巴瘤中有35例表达，分别为MEITL(19/19)、肠道结外NK/T细胞淋巴瘤(6/7)、肠道T细胞淋巴瘤(8/8)、肠道间变性大细胞淋巴瘤(1/1)、胃肠道惰性T细胞淋巴组织增殖症(1/1)。但MATK在MEITL中呈强阳性高表达，阳性细胞率大于80%，而其他病理组织学类型的肠道T细胞淋巴瘤中表现为中等强度或弱表达，阳性细胞率低于80%(图2A～E)。

图2 不同病理组织学类型肠道T细胞淋巴瘤MATK的表达 A. 单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤MATK的表达(EnVision×400)； B. 肠道结外NK/T细胞淋巴瘤MATK的表达(EnVision×400)； C. 肠道T细胞淋巴瘤，NOS MATK的表达(EnVision×400)； D. 间变性大细胞淋巴瘤MATK的表达(EnVision×400)； E.胃肠道惰性T细胞淋巴组织增殖症MATK的表达(EnVision×400)

2.4 治疗及预后

13例患者行手术治疗和化疗，其余患者行化疗，化疗方案如表1所示。1例失访，其余18例均有完整随访记录，最短生存1个月，最长生存108个月。

3 讨 论

消化道是结外非霍奇金淋巴瘤的最常见的部位，但T细胞淋巴瘤相对少见[5]。20世纪90年代，肠道T细胞淋巴瘤被认为与乳糜泻相关，但一些与乳糜泻等肠病无关、形态学以小或中等大小的淋巴细胞为主的肠道T细胞淋巴瘤被认为是一个独特的类型，在2008版《WHO淋巴及造血组织肿瘤分类》[1]中，这类淋巴瘤被命名为Ⅱ型EATL。Ⅱ型EATL主要发生于亚洲和西班牙裔人群，无论是形态学、免疫表型还是分子遗传学，都有别于Ⅰ型EATL，因此在2016版《WHO淋巴及造血组织肿瘤分类》[2]中，Ⅱ型EATL作为一个新的病种被冠名为MEITL。MEITL主要发生于小肠，空肠病变多于回肠，胃、十二指肠、阑尾和结直肠病灶亦可见到[6- 8]。文献报道MEITL伴有肠外累及，包括肺、中枢神经系统、皮肤等[9- 10]。患者通常因消化道症状就诊，包括腹痛、腹泻、消化道出血，部分患者甚至因肠梗阻或肠穿孔急诊手术。内镜下病灶多表现为溃疡性病变[4]。肿瘤细胞一般沿着黏膜弥漫浸润，可累及肠系膜淋巴结及外周淋巴结。

MEITL组织学起源于上皮内αβ或 γδ来源的T细胞[11]。显微镜下肿瘤细胞小至中等大小，核形态规则，圆形或卵圆形，核染色质细腻，核仁不明显，胞质淡染，但少数病例肿瘤细胞多形性改变[2]。MEITL的组织形态学另一个特点是亲上皮现象。小肠绒毛显著扩张，部分绒毛结构破坏，隐窝增生，伴有上皮内异型淋巴细胞增多，肿瘤细胞沿着小肠黏膜蔓延浸润至远离肿块的肠黏膜[2]。

MEITL具有独特的免疫表型，一般而言，MEITL不表达CD20、PAX5等B细胞标记，肿瘤细胞常表达CD3、CD56、CD8，不表达CD5。多数病例肿瘤细胞表达细胞毒标志物TIA1，而Granzyme B和Perforin仅在部分病例中有表达，EBER原位杂交阴性[2]。

大约24%的MEITL在表达T细胞标记的同时可伴有CD20的表达[12]，但表达CD20的MEITL患者对利妥昔单抗的靶向治疗无反应[13]。Aoyama等[14]报道了1例CD3阳性部位在细胞质而非细胞膜的MEITL。MEITL大部分病例TCR重排阳性。分子遗传学研究发现，MEITL伴有MYC基因突变、SETD2突变或缺失及JAK/STAT信号通路的激活等分子生物学改变[15- 16]。

MEITL的鉴别诊断包括EATL(Ⅰ型EATL)、胃肠道惰性T细胞淋巴组织增殖性疾病、肠道结外NK/T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic largecell lymphoma,ALCL)等[5]。EATL是西方国家最常见的肠道T细胞淋巴瘤，占其总数的2/3，临床上和乳糜泻相关，中国人罕见，肿瘤细胞中等大小或大细胞为主，圆形或多角性泡状核，核仁明显，胞质丰富，免疫表型CD8和CD56一般阴性，肿瘤细胞较大的病例常表达CD30[5]。而MEITL好发于亚洲及西班牙裔人群，由小或中等大小淋巴细胞构成，免疫表型CD8和CD56阳性[2]。胃肠道惰性T细胞淋巴组织增殖性疾病临床呈惰性病程，由小而圆的成熟淋巴细胞组成，免疫表型CD2、CD3、CD5阳性，CD56阴性，Ki- 67增殖指数小于10%[2]。肠道结外NK/T细胞淋巴瘤常常伴有坏死，免疫表型CD8阴性，EBER原位杂交阳性。MEITL一般坏死少见，免疫表型CD8阳性，EBER原位杂交阴性。ALCL由多形性大细胞构成，免疫表型特征CD4、CD8和CD56阴性，CD30阳性，而MEITL通常CD4阴性，CD8和CD56阳性，CD30阴性。表达CD20的MEITL患者，一般不表达PAX5、CD19等B细胞标志，借助免疫组化和TCR重排可以鉴别。

MATK作为巨核细胞相关酪氨酸激酶，能够调节巨核细胞的生成和发育，并且与骨代谢功能相关[17]。近年来研究发现，MATK在MEITL中高表达，其表达部位定位于细胞核，是MEITL诊断的重要参考[18- 19]。特别对于少数CD8阴性的MEITL，MATK的表达更具有鉴别诊断价值。我们分析了36例肠道T细胞淋巴瘤MATK的表达，发现其在19例MEITL中均呈高表达，阳性细胞比例>80%，而在其他组织学类型肠道T细胞淋巴瘤中均呈中等强度或弱表达，阳性细胞比例<80%。MATK强阳性表达且阳性比例>80%是MEITL的免疫表型的一个重要特征，可以作为诊断的重要依据[18- 19]。因其定位于细胞核，非特异性染色少见，病理医师易于观察判读，故MATK可以作为MEITL确诊的重要标志物。关于MEITL肿瘤细胞高表达MATK的相关机制还有待病理学家进一步研究。

MEITL目前没有标准的治疗方案，传统的CHOP化疗方案治疗效果欠佳。手术联合化疗可能对患者有益。有报道普拉曲沙(pralatrexate)能够改善预后[20]。MEITL患者预后不良，平均中位生存期7个月[2]。

综上所述，MEITL是一种罕见的肠道T细胞淋巴瘤，具有独特的组织形态学特点和免疫表型，临床治疗效果差，预后不良。我们在国内首次研究了MATK在MEITL中的表达及其在鉴别诊断中的应用价值。掌握MEITL的临床病理学特点，对病理医生避免漏诊和误诊具有重要意义。