TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A对高血压脑出血病情评估及手术预后预测的价值

李 博，王 淼，侯 智，蒋 铭

高血压脑出血属于临床常见脑血管疾病，3个月内遗留神经功能障碍的风险超过30%，病死率高达17%[1-2]。手术是治疗高血压脑出血的手段之一，可通过穿刺或开颅清除血肿[3]。临床实践证实，准确评估病情及预测手术预后是改善高血压脑出血患者预后的关键[4]。有研究表明，基质金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)表达升高参与基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的反馈性调节过程，从而加速脑血管疾病发生发展[5]。乙酰肝素酶(HPA)对硫酸肝素糖蛋白多糖具有特异性降解作用，在血管生成、促进细胞分化和迁移、多种炎症反应中发挥重要作用[6]。轴突生长抑制因子A(Nogo-A)能够通过抑制神经轴突生长影响神经元及神经功能损伤与修复[7]。本研究分析TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A对高血压脑出血病情评估及手术预后预测的价值，具体报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年2月—2021年2月重庆市开州区人民医院收治的116例高血压脑出血为研究对象，其中男85例，女31例；年龄40～68(57.23±5.81)岁；发病至手术时间6～72(18.43±4.03)h；出血部位：丘脑33例，基底节区70例，其他13例；出血量<30 ml者83例，≥30 ml者33例；病情严重程度：轻度损伤44例，中度损伤53例，重度损伤19例；其中破入脑室37例。①纳入标准：均有高血压病，经头颅CT或MRI检查证实为脑出血；均符合《中国脑出血诊治指南(2019)》[8]中高血压脑出血相关诊断标准；病情严重程度以美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分为评判依据[9]：1～4分为轻度损伤，5～20分为中度损伤，>20分为重度损伤；均具备手术指征；患者家属均知情并签署知情同意书。②排除标准：因颅脑外伤、颅内动脉瘤等其他原因导致脑出血者；合并急慢性感染者；存在中毒性脑病者；伴有精神系统疾病者；伴有凝血功能障碍、恶性肿瘤者；妊娠或哺乳期女性。

1.2研究方法 收集所有患者临床资料，包括年龄、性别、出血部位、出血量、病情严重程度、是否破入脑室、NIHSS评分等。均根据患者实际情况选择血肿清除术，术后随访1个月，根据格拉斯哥预后量表(GOS)评分评价患者的手术预后情况，分为预后不良组(GOS评分<4分)36例与预后良好组(GOS评分4～5分)80例。

1.3观察指标 比较两组临床资料、血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平，以及不同病情严重程度患者血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平。分析血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A与高血压脑出血患者病情严重程度和手术预后的关系，并评价各血清指标对手术预后预测的价值。

1.4检测方法 所有患者入院当天采集外周静脉血4 ml，3000 r/min离心10 min，取上清液，于-70 ℃条件下保存待检。采用酶联免疫吸附试验检测血清TIMP-1、MMP-9、HPA、Nogo-A水平，并计算TIMP-1/MMP-9，试剂盒均购自美国雅培公司，所有操作均按照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1两组临床资料比较 两组年龄、性别、出血部位、血肿清除术式比较差异无统计学意义(P>0.05)；预后不良组出血量、病情严重程度、发病至手术时间、破入脑室比例以及NIHSS评分均高于预后良好组(P<0.05，P<0.01)。见表1。

表1 不同手术预后高血压脑出血两组临床资料比较

2.2两组血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平比较 预后不良组血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平均高于预后良好组(P<0.01)。见表2。

表2 不同手术预后高血压脑出血两组血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平比较

2.3不同病情严重程度患者血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平比较 重度损伤和中度损伤高血压脑出血患者血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平高于轻度损伤患者，且重度损伤患者高于中度损伤患者(P<0.05)。见表3。

表3 不同严重病情程度高血压脑出血患者血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平比较

2.4血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A与病情严重程度相关性 Pearson相关性分析显示，血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A与病情严重程度(NIHSS评分)呈正相关(r=0.733、0.655、0.739，P均<0.001)。见图1。

图1 血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A与高血压脑出血患者病情严重程度相关性

2.5血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A与手术预后的关系 多元线性回归分析显示，将出血量、病情严重程度、破入脑室、发病至手术时间等其他因素控制后，血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A仍与手术预后(GOS评分)独立相关(P<0.01)。见表4。

表4 血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A与高血压脑出血患者手术预后的关系

2.6血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A对手术预后预测的价值 以预后不良组作为阳性样本，预后良好组作为阴性样本，绘制ROC曲线，分析结果显示，血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A预测高血压脑出血患者手术预后的曲线下面积(AUC)分别为0.724、0.825、0.799，三者联合预测手术预后的AUC为0.903(95%CI：0.848，0.959)，敏感度为86.11%，特异度为87.50%，明显高于各指标单独预测。见表5、图2。

图2 血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A预测高血压脑出血患者手术预后的ROC曲线

表5 血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A对高血压脑出血患者手术预后预测的价值

3 讨论

高血压脑出血是一种在高血压与颅脑动脉粥样硬化基础上脑血管破裂导致的颅脑出血，多见于老年群体，致残率、病死率较高，防治形势极为严峻。研究表明，为最大程度保护高血压脑出血患者的神经功能，加快神经损伤修复，临床多选择将出血6～24 h作为手术清除血肿的最佳时间点，但部分患者可能错过最佳治疗时机，加之高血压脑出血病情复杂、进展迅速，从而导致预后不良风险增加[10-11]。因此，准确评估病情、及早预测预后成为临床上的重要关注点。

MMP-9属于金属蛋白酶家族重要成员之一，可促进细胞间质成分浸润、胶原纤维分解，加速细胞炎性因子扩散。万梅和周志明[12]研究发现，脑卒中患者MMP-9表达水平均升高45%以上，在伴有严重脑功能障碍的患者中其表达水平升高更明显。TIMP-1属于金属蛋白酶家族调控因子，在MMP相关因子升高的同时反馈性升高，在神经纤维间质成分分解过程中发挥重要作用[13]。本研究数据显示，血清TIMP-1/MMP-9与高血压脑出血病情严重程度呈正相关，说明TIMP-1/MMP-9参与高血压脑出血病情进展过程。相关基础研究证实，MMP升高会导致神经鞘膜组织损伤加剧，破坏神经电冲动传递完整性，从而促使神经功能缺损加重[14]。同时，MMP-9升高可增强趋化因子的募集程度，TIMP-1升高与MMP-9诱导的负反馈调节机制有关，且升高幅度较MMP-9更显著，TIMP-1/MMP-9持续升高会加剧脑组织功能损伤，降低神经纤维电生理稳定性，从而导致神经元及神经功能损伤，造成病情恶化[15]。本研究还发现，预后不良患者血清TIMP-1/MMP-9明显高于预后良好患者，且在控制其他因素后，仍与手术预后独立相关，提示临床不仅可将血清TIMP-1/MMP-9作为评估病情的重要辅助指标，还能为预测手术预后提供有效参考。

HPA是一种内源性糖苷酶，具有降解硫酸乙酰肝素作用及蛋白非酶解活性的促凝血功能，参与机体炎症反应、凝血及血管形成等多种病理生理改变过程[16]。曹兵等[17]报道表明，血清HPA在动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者中呈高表达。本研究发现，血清HPA水平随高血压脑出血病情严重程度加重呈不断升高趋势，与病情严重程度呈正相关；分析原因为高血压脑出血发病初期脑出血病灶周围血流量显著减少、颅内压急剧升高，加上血管闭塞，导致脑组织缺氧缺血、脑细胞水肿，此时为满足脑血管新生、缓解脑缺血的需求，HPA出现代偿性升高，可经由降解细胞外基质与基底膜释放大量血管内皮生长因子，促进血管生成，从而缓解脑缺氧缺血状态，且脑出血量越多，病灶周围血流量减少越显著，脑组织缺氧缺血随之加剧，最终导致血清HPA不断升高[18]。同时，本研究显示，与预后良好患者相比，预后不良患者血清HPA水平升高明显，且与手术预后独立相关，可见临床能通过检测血清HPA水平评估病情严重程度、预测手术预后。

Nogo属于髓鞘磷脂蛋白，Nogo-A是其重要亚型之一，主要在脑、视神经等组织中分布，属于强烈的轴突再生抑制因子，在多种神经系统疾病中异常表达[19]。本研究结果显示，轻度损伤、中度损伤、重度损伤高血压脑出血患者血清Nogo-A水平依次升高，并与病情严重程度呈现出显著正相关关系，可见Nogo-A可能在高血压脑出血病情进展中发挥重要作用。结合尹艳霞等[20]报道认为，Nogo-A可通过抑制轴突生长、细胞增殖，阻止神经元修复，加重神经功能缺损，还可经由微管动力学参与轴突生长进程，进一步影响神经功能修复。而国外研究报道显示，Nogo-A在急性脑梗死患者中表达异常，能够参与抗氧化应激损伤保护神经元[21]，与本研究结果不一致，可能与纳入对象、疾病类型、病情不同等因素有关。本研究还发现，预后不良患者血清Nogo-A水平高于预后良好患者，在控制出血量、病情严重程度、破入脑室等其他因素后，血清Nogo-A仍与手术预后独立相关，说明临床可将其作为手术预后预测的指标。

此外，本研究数据显示，血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A均对高血压脑出血患者手术预后具有一定预测价值，而三者联合预测手术预后的价值明显高于各指标单独预测，为临床及早预测手术预后提供了新方向，有利于及时制定针对性治疗措施，为预后改善创造有利条件，还能降低致残、致死风险。但本研究未详细探究血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A对高血压脑出血患者远期预后的影响，后续仍需进一步分析与探讨。

综上可知，血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A与高血压脑出血病情严重程度具有相关性，三者联合检测可作为临床评估病情、预测手术预后提供重要的参考。