高血压深部脑出血神经内镜手术患者血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1动态变化及预后预测价值

李 崇，毛建辉，罗 伟，王秋菊，孙建怀

高血压深部脑出血是一种致残率与病死率较高的疾病，起病急，病情进展迅速，及时诊治是降低病死率和致残率的关键[1]。神经内镜手术具有视野清晰、操作精细等优点，成为治疗高血压深部脑出血的重要方法，但根据长期临床实践经验及既往报道，不同患者接受神经内镜手术的预后情况不尽相同，而现阶段尚缺乏预测预后的有效手段，故对此进行研究是必要的，且意义重大[2]。脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(A-FABP)可调节脂肪酸代谢、脂类生成和降解等，与老年高血压病患者血压变异性有关[3]。而血压变异性已被证实与高血压脑出血发病及院内不良预后相关，故推测A-FABP可能有助于患者预后的预测[4]。白细胞介素-1β(IL-1β)是具有趋化作用的炎性细胞因子，在胶原酶诱导脑出血小鼠模型的脑组织中呈高表达，并与脑水肿、神经元数量减少有关，可介导脑损伤[5]。小窝蛋白-1(caveolin-1)表达于内皮细胞、神经胶质细胞、神经元等，其基因缺失可导致脑血管结构和血脑屏障功能异常，加重出血性脑损伤[6-7]。但关于高血压深部脑出血神经内镜手术患者血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1动态变化及预后预测价值的报道鲜见，上述指标是否可作为预测预后的标志物尚不明确，基于此本研究进行相关探讨，以期为临床早期预测预后提供参考，内容报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年5月—2021年4月衡水市第二人民医院和衡水市人民医院收治的91例行神经内镜手术治疗的高血压深部脑出血为研究对象，其中女47例，男44例；年龄48～82(66.24±7.60)岁；发病至入院时间2～9(6.42±1.15)h。经影像学检查证实，丘脑出血破入单侧脑室21例，破入双脑室54例，破入第三、四脑室16例。①纳入标准：均符合高血压深部脑出血的临床诊断标准[8]；均行神经内镜手术治疗；肝肾功能无明显异常。②排除标准：合并烟雾病、颅内动脉瘤者；因各种原因脱落失访者；合并急性心肌梗死等其他急性疾病者；术前伴有感染者；恶性心律失常者。术后3个月采用格拉斯哥预后量表(GOS)[9]评估患者的预后情况，根据不同预后分为不良组(GOS评分1～3分)24例、良好组(GOS评分4～5分)67例。

1.2方法

1.2.1资料收集：收集患者年龄、性别、发病至入院时间、既往史、收缩压、舒张压、高血压病程等临床资料，应用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[10]评估患者入院时神经功能缺损情况，并行头颅CT等影像学检查，记录患者脑出血量。

1.2.2手术方法：患者均行神经内镜手术治疗，采用全身麻醉，行侧脑室颞角穿刺，神经内镜下经颞角行血肿清除术。患者外耳道口上方3 cm，再向后3 cm作为穿刺点，以此为中心做直切口4 cm左右，钻孔并扩大形成骨窗，直径2.2 cm。硬脑膜“十”字切开，脑表面避开血管区电灼皮质，脑穿刺针缓慢垂直置入，探及血肿或血性脑脊液后拔出。将神经内镜、导管鞘通过穿刺通道缓慢导入，神经内镜下清除丘脑、脑室血肿，止血后生理盐水冲洗，术毕在脑室内或血肿腔置管引流，常规关颅。术后12 h复查头颅CT，若血肿残留，则注射1万U尿激酶于脑室或血肿腔，夹闭引流管2 h后自然引流，每12小时重复1次以上操作，每24小时复查一次头颅CT，当血肿量剩余10%左右时，拔除引流管。

1.2.3检测方法：于术前、术后2周分别采集患者外周肘部静脉血5 ml，4 ℃条件下3000 r/min离心15 min，分离上清，应用酶联免疫吸附试验检测血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1水平，A-FABP试剂盒购于上海语纯生物科技有限公司，IL-1β试剂盒购于上海臻科生物科技有限公司，caveolin-1试剂盒购于上海瑞番生物科技有限公司。检测步骤严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3观察指标 ①比较两组基线资料。②比较两组术前和术后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1水平。③Pearson相关性和偏相关性分析术后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1与术后3个月GOS评分的关系。④分析术后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1预测预后的价值。

2 结果

2.1基线资料比较 两组年龄、性别、发病至入院时间、既往史、收缩压、舒张压、高血压病程比较差异均无统计学意义(P>0.05)；不良组NIHSS评分、脑出血量>30 ml比例均高于良好组(P<0.05)。见表1。

表1 不同预后高血压深部脑出血两组基线资料比较

2.2手术前后血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1水平比较 术前，两组血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后2周，两组血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1水平均低于术前，且不良组高于良好组(P<0.05)。见表2。

表2 不同预后高血压深部脑出血两组手术前后血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1水平比较

2.3术后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1与术后3个月GOS评分的相关性 Pearson相关性分析显示，高血压深部脑出血患者术后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1与术后3个月GOS评分呈显著负相关(r=-0.682、-0.675、-0.720，P均<0.001)。见图1。偏相关性分析显示，控制混杂因素后，术后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1仍与术后3个月GOS评分相关(P<0.01)。见表3。

图1 高血压深部脑出血患者术后2周血清AFABP、IL1β、caveolin1与术后3个月GOS评分相关性

表3 高血压深部脑出血患者术后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1与术后3个月GOS评分的偏相关性分析

2.4术后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1预测预后的价值 ROC曲线分析结果显示，术后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1联合预测高血压深部脑出血患者预后的曲线下面积(AUC)为0.915，明显高于各指标单独预测，其敏感度为87.50%，特异度85.07%。见表4、图2。

表4 术后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1预测高血压深部脑出血患者预后的价值

图2 术后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1预测高血压深部脑出血患者预后的ROC曲线

3 讨论

高血压深部脑出血发病原因复杂，涉及动脉粥样硬化、血压变异增大、血管内皮损伤等多个方面，经神经内镜手术治疗后，虽能清除血肿，保护神经功能，但无法保证患者一定能获得满意的预后效果，因此早期预测预后对临床决策、干预等具有积极参考意义。

A-FABP属脂肪酸结合蛋白超家族成员，与动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、内脏脂肪含量等有关，故成为近年来心脑血管疾病领域研究的一个热点指标，但在高血压深部脑出血中研究鲜见，在患者病情与预后评估中所起作用仍不明确[11]。本研究显示，预后不良患者术后2周血清A-FABP高于预后良好患者，并与术后3个月GOS评分呈负相关，提示血清A-FABP越高，高血压深部脑出血患者预后越差，且调整了混杂因素后，这一结论仍成立，证实检测血清A-FABP可作为预测预后的标志物。A-FABP能诱导黏附因子表达，激活核因子-κB信号通路，促进内皮细胞纤溶酶原激活物抑制剂-1表达，引起血管内皮炎症损伤和动脉粥样硬化，导致内皮舒张和收缩功能异常，造成血管痉挛性收缩、内皮依赖性舒张功能减弱或消失、血管壁结构改变等，使血管阻力增加，血压升高，交感神经兴奋性增强，血压变异性增大，从而参与高血压深部脑出血发病[12]。对A-FABP高水平患者，即使接受了神经内镜手术治疗，亦无法完全避免由血压升高、再出血等带来的不良预后。可见应警惕A-FABP高水平患者发生不良预后的风险，加强血压水平控制与病情监护，以促进预后的改善。

IL-1β来源于小胶质细胞、星形胶质细胞、内皮细胞等，作为中性粒细胞趋化因子，可刺激B细胞、T细胞分化增殖，作用于Toll样受体4信号通路，导致炎症瀑布效应[13]。脑出血后IL-1β即表达于出血区域，介导血管痉挛与脑组织的炎症损伤[14]。本研究显示，神经内镜术后2周，预后良好患者血清IL-1β较术前降低，并低于预后不良患者，考虑一方面是手术解除了血肿占位效应，对IL-1β合成的刺激性减弱，使IL-1β水平降低；另一方面IL-1β合成减少，可通过减轻氧化应激途径、炎症反应途径，减少病灶神经细胞和周围血管的损伤，保护神经功能，因此与患者预后有关。郑占军等[15]报道，血清IL-1β是影响高血压脑出血患者预后的独立危险因素，本研究观点与之相似。且在此基础上，本研究还进行了ROC曲线分析，发现当术后2周血清IL-1β>26.88 pg/ml时，预测不良预后的AUC为0.813，呈现出较高的预测价值，能为临床预测预后提供量化、客观的参考信息。

caveolin-1定位于人染色体7q31.1，可调节胆固醇代谢、平滑肌细胞迁移与动脉粥样硬化形成[16]。在Alzheimer病患者中，caveolin-1与神经细胞凋亡情况有关，参与病情进展[17]。李燕和熊志伟[18]研究发现，caveolin-1随脑出血量增加而呈递增趋势，可反映患者病情严重程度。本研究显示，神经内镜术后2周，预后不良患者血清caveolin-1高于预后良好患者，与术后3个月GOS评分呈负相关，且控制了出血量等混杂因素后，二者仍相关，提示血清caveolin-1可作为预测预后的标志物。但目前尚不清楚caveolin-1影响预后的机制，结合资料分析，caveolin-1升高，可破坏血脑屏障，为有害物质进入脑组织提供便利，且caveolin-1升高可引起脑水肿，介导神经炎症反应与氧化应激，从而损伤神经功能，进而影响预后[19]。当血清caveolin-1>0.69 ng/ml时，预测不良预后的AUC为0.850，高于单一的A-FABP、IL-1β预测，但仍低于A-FABP、IL-1β、caveolin-1联合预测的0.915，所以三者联合检测对高血压深部脑出血神经内镜手术患者预后进行评估，可提高预测的准确性，为临床提供有效参考信息。

综上所述，高血压深部脑出血神经内镜手术患者血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1变化与预后有关，有望成为预测预后的有效指标。