檀金川教授治疗膜性肾病的用药经验挖掘*

高飞 ，王泽泽 ，杨冰 ，檀金川

（1.河北中医学院，石家庄 050200，2.河北省中医院，石家庄 050011）

膜性肾病（MN）是以弥漫性肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜增厚为主要病理特征，发病隐匿，早期症状常常为渐进加重的下肢水肿[1]。临床表现为下肢水肿、大量的蛋白尿、持续或间断性的镜下血尿。MN极易发生深静脉血栓，导致肾功能突然恶化和尿蛋白的突然增加。长期大量的蛋白尿也会进展为肾功能衰竭。目前临床治疗MN首选免疫抑制剂联合激素进行冲击治疗，但该疗法存在骨髓抑制、感染等诸多不良反应[2]。近年来，中医药治疗MN显示出了独特的疗效，健脾益肾法、益气活血法、活血化瘀法等治疗MN疗效确切，无明显不良反应，显示出良好的临床应用前景[3-5]。

利用现代科学技术手段，整理、挖掘名老中医积累多年的临床经验，传承和弘扬名老中医博古通今的治学精神，培养中医界后继人才和促进中医药事业的发展。檀金川教授是河北省名中医，全国优秀中医临床人才，全国名老中医学术继承人。从事中医肾脏病临床工作30余年，积累了丰富的临证经验，创立个体化综合疗法，用于难治性肾病的治疗；提出膜性肾病消蛋白八法；提出“补益脾肾、化瘀通络”法，创立益肾通络方，治疗膜性肾病疗效显著[6]。此外，檀金川教授积极开展中医药治疗MN的机制研究，利用现代生物技术，探寻其减轻足细胞损伤，防治肾功能进展的作用靶点和通路，以促进了中医药的现代化[7]。本研究通过对檀金川教授治疗MN的处方进行数据挖掘，探讨其用药规律，总结归纳其用药经验，以飨同道。

1 研究对象与方法

1.1 数据来源 收集2015年3月—2018年11月檀金川教授治疗MN患者的中药处方。

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：患者曾行肾穿刺，病理检查确诊为MN。对于有复诊的病历，仅纳入首次就诊的病历。排除标准：病历数据不完整；未开中药汤剂处方的病历。共收集病历412份，最终纳入病历353份。

1.3 病历录入 中药名按照《中华人民共和国药典》和《中药学》中的名称进行规范化处理，如将“仙灵脾”统一为“淫羊藿”，“酒萸肉”和“山萸肉”统一为“山茱萸”。将规范化后的中药方录入EpiData 3.5软件。经软件一致性检验和可靠性检验核查数据，确保数据的准确性。

1.4 统计分析 将EpiData数据导出为Excel表，将每位中药的性、味、归经和中药学分类情况补充完整后，统计每味中药的使用频次，所有药物的药性频次、药味频次、归经频次以及药物分类频次。用SPSS 19.0软件对使用频次＞10%的药物进行聚类分析。应用R 3.5软件，加载arules包对用药数据进行Apriori关联规则分析，设最小支持度为60%，最小可信度为70%。

2 结果及相关分析

2.1 用药频次分析 共收集病历412份，最终纳入病历353份。353首治疗MN处方中涉及中药163味，使用总频次为5 273次，每首处方中使用中药从2～25味不等。使用频次大于10%的中药有35味，见表1。其中最常使用的中药有黄芪、川芎、当归、茯苓和青风藤。按照《中药学》中药性味归经和分类方法，217味中药中，性温的药物居多；味甘的药物居多；作用于肝经的药物最多，其次是脾经和肺经，见表2。将217味中药按其功效分为18大类，其中补虚药、活血化瘀、祛风湿药和利水渗湿药使用频率较高。补虚药中以补气应用最多，利水渗湿以利水消肿药应用最多，见表3。

表1 中药的使用频数（＞10%）Tab.1 Frequency of use of traditional Chinese medicine(>10%)

表2 所有中药的药性、药味、归经频数Tab.2 The medicinal properties，medicinal taste，and frequency of menstruation of all Chinese medicines

表3 中药分类频数（＞10%）Tab.3 Classification frequency of traditional Chinese medicine(>10%)

2.2 中药聚类分析 将使用频次＞10%的35味中药进行系统聚类分析，在欧氏距离平方为5时，中药可分成5类：Ⅰ类为川芎、当归、黄芪、青风藤和茯苓；Ⅱ类为山茱萸、熟地黄、灵芝和山药；Ⅲ类是丹参、甘草、白术、地龙、海风藤、穿山龙和益母草。Ⅳ类是泽泻、猪苓、桂枝、车前子、冬瓜皮、白茅根、党参、淫羊藿、车前子和水蛭；Ⅴ类为赤芍、红花、防风、僵蚕、五味子、龟甲、积雪草、莪术和绞股蓝。见图1。

图1 聚类分析树状图Fig.1 Tree diagram of cluster analysis

2.3 基于关联规则分析的组方规律研究 对353首方剂中的中药进行关联规则分析，设置置信度为60%，支持度设为70%。根据药物的关联规则，绘制药物关联规则网状图，结果显示黄芪为核心药物，见图2。

图2 药物关联规则网状图Fig.2 Drug Association Rules Network Diagram

3 讨论

随着科学技术水平的不断提高，医疗卫生信息化的迅猛发展，医学研究已进入大数据时代，借助数据获取、管理和分析技术，探寻事物及其内部潜在规律。中医属于抽象性、复杂性科学，用药种类多、内容繁杂，学术思想隐晦。通过数据挖掘，从大量看似无序的数据中发掘其相关规律，探寻中医学术理论形成的根源，促进学术理论的传播与发展。本研究通过数据挖掘分析檀金川教授治疗MN的353首处方，使其用药经验数据化和可视化。

3.1 治病求本，健脾补肾，扶正为要 檀金川教授认为脾肾两虚是MN病机之关键，肾为封藏之本，肾气不固则精微外出；脾为后天之本，脾失固摄则精微下泄。脾肾两虚，易感外邪，脾虚水液运行失常，水湿内停，日久化热、生痰，阻塞脉络，形成瘀血，湿热瘀血痼结，致使病情迁延难愈，故健脾补肾是MN的治疗大法[8]。本研究结果显示，檀教授治疗MN的常用中药以味甘、温性药物居多；作用于肝、脾经的药物最多，反映出对该病病机的针对性。同时，聚类分析结果中的Ⅰ类（川芎、当归、黄芪、青风藤和茯苓）和Ⅱ类（山茱萸、熟地黄、灵芝和山药）药物，一定程度上也与MN的关键病机相吻合，使用黄芪补气健脾，益卫固表；茯苓健脾利湿，川芎当归补血活血，青风藤祛风通络，诸药合用，脾气强健，运化水湿功能恢复，则水肿消退；运化水谷精微功能恢复，则精微不泄。使用山茱萸益肾固精，熟地黄益肾填精，灵芝补肾气，山药补肾固精，诸药合用，肾气得固，水肿、尿浊。

3.2 祛邪为标，清利湿热，邪去正安 水湿、湿热影响MN的转归和预后，是该病反复发作、迁延不愈的重要因素[9]。脾肾亏虚，运化失调，开阖失常，水湿内停，阻遏气机，血行不畅，形成淤血。日久化热，耗伤阴液，湿热胶着，病程缠绵。湿热毒邪长期留滞体内，易耗伤正气。此外，激素的使用也助长了患者体内的湿热之邪。因此，治疗MN的过程中应注重湿热之邪的祛除，使邪去正安。所以利水渗湿药使用频率较高，聚类分析的结果是Ⅳ类（泽泻、猪苓、桂枝、车前草、冬瓜皮、白茅根、党参、淫羊藿、车前子和水蛭）。檀教授使用泽泻、猪苓、车前草、白茅根等药利水消肿，同时使用桂枝、淫羊藿温阳利水，党参益气以助水湿之行散，水蛭消癥瘕、利水道。

3.3 善用虫药，活血化瘀，入络搜剔 MN患者多伴有高脂血症、血液流变学异常、血栓并发症等，这些归属中医血瘀证范畴，而足细胞病变，基底膜增厚、免疫复合物沉积等肾脏病理改变均属于中医微观辩证的瘀血证。瘀血不仅是MN的病理产物，也是其致病因素。因此去宛陈莝，活血化瘀是治疗的关键之一。故活血化瘀药在临床使用较多。聚类分析所得结果为Ⅴ类（赤芍、红花、防风、僵蚕、五味子、龟甲、积雪草、莪术和绞股蓝）。临床使用赤芍、红花、莪术活血化瘀。患者因长期服用激素或久病必虚，阴阳失调，水火失济，出现自汗、盗汗、夜尿频多、失眠多梦。故配合防风、僵蚕祛风解表，绞股蓝、积雪草清热解毒，五味子收敛固涩，龟甲滋阴清热。肾脏脉络丰富，MN病久入络，多为深疴之证，非一般活血化瘀之品所能及，故檀教授喜用善入细微孔隙之处，引诸药直达病所的水蛭、地龙和僵蚕等虫类药。聚类分析为Ⅲ类（丹参、甘草、白术、地龙、海风藤、穿山龙和益母草）。地龙、海风藤、穿山龙入络搜剔，清除宿邪，搭配丹参、益母草、白术等药，使通络之力更强。

3.4 重用黄芪，益肾健脾，灵活组方 本研究通过关联规则分析，得出7个药对（当归与川芎，黄芪与青风藤，黄芪与地龙、黄芪与茯苓、黄芪与当归，黄芪与川芎，黄芪与甘草）和1个药组（黄芪、当归与川芎），由此看出，黄芪是核心药物。文献报道黄芪不仅可以益气补肾，还可以活血补血，同时兼备祛风、托风和熄风之功。在包括MN在内的多种慢性肾脏病进程中，除了湿热和瘀血，风邪亦为害甚多。风邪入体，逐渐演变为外风、伏风和内风，最终形成“慢肾风”[10]。治疗外风宜祛而使之速散；伏风当托而使之外出，深伏络脉深处当搜风剔络；内风当熄，治当求其内在生风之根源，或化痰熄风，或祛湿熄风，或益气熄风等。而集祛风、托风和熄风于一身的药物非黄芪莫属[10]。现代药理学证实，黄芪确有利尿消肿、提高其血浆白蛋白水平、降低蛋白尿、调剂免疫功能、改善肾小球滤过屏障、抗炎和抗菌等作用[11]。川芎、当归、地龙等药物与黄芪相使为用，川芎为血中之气药，与黄芪联用，共奏益气活血之功；当归补血活血，与黄芪合用，共奏益气养血之功；青风藤祛风通络，利小便，与黄芪合用，引药入络，通其所滞。茯苓健脾除湿，与黄芪合用，补气行水；地龙渗湿行水，与黄芪合用，益气开瘀，利尿消肿；甘草清热解毒，通淋止痛，与黄芪合用，益气升阳利水。由此可见，檀教授治疗MN多用黄芪，配合祛风通络、健脾利湿、补血活血等药物，灵活加减。

4 结论

本研究基于中医临床实践，对檀教授治疗MN用药经验进行挖掘，使其用药经验数据化、形象化，可视化，有利于名老中医治病经验的传承，有助于提高中医药治疗MN的疗效。本文通过数据挖掘的方法探讨檀教授治疗MN的用药规律并结合其临床经验，总结MN以脾肾两虚为本，水湿、湿热、瘀血为标，治宜健脾益肾、化瘀通络，攻补兼施。导师辨证求因，治病求本，重用黄芪，善用虫药，灵活组方，以提高临床疗效、延缓疾病进展。