基于数据挖掘对颜红教授治疗抑郁发作用药经验初探*

林锦 ，纪越 ，李谨言 ，沈莉

（1.天津中医药大学第一附属医院心身科，国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381；2.天津中医药大学研究生院，天津 301617）

抑郁障碍是一类以情绪或心境低落为主要表现的精神类疾病，以情绪低落、兴趣减退、快感缺失为主要核心症状。其发病率逐年升高，根据世界卫生组织报道，此病占非感染性疾病所致失能的比重为10%[1]。近年来，社会及医学界对本病的关注度逐年增高，现代医学在治疗方面主要是通过抗抑郁药联合心理治疗的方法，但由于抗抑郁药的不良反应、心理治疗普及率低等因素，单纯通过西医治疗抑郁发作存在许多难点[2]。中医较早就认识到情志因素与疾病之间的相互联系，虽然没有明确的提出“抑郁障碍”疾病类型，但是相同的疾病表现却有着丰富的记载[3]。而在当今社会越来越多的抑郁患者寻求中医药的帮助，同时中医药的多成分、多靶点特性为抑郁发作的治疗带来了新的思路。

颜红教授是主任医师、天津市名中医，在近40年的临床工作当中，积累了丰富的临床经验，尤其是在中西结合治疗心身疾病方面，开创“气郁神伤”治疗理论，为中医治疗抑郁发作提供了新的临床思路。中医药的辨证论治、个体化治疗是中医发挥巨大优势的基石，但同时也给研究中医药治疗抑郁发作的用药规律与经验带来了巨大的困难。随着科技的发展，越来越多的科研人员将数据科学领域的知识与技术和中医药进行结合，更大程度的挖掘出中医药隐藏的规律与经验，为发扬中国传统医学做了极大的贡献[4]。数据挖掘为对数据源以某种形式进行挖掘[5]，以此发现潜在的知识与规律，故本文运用R语言的数据挖掘平台挖掘分析颜红教授治疗抑郁发作的经验，为进一步探究中医治疗抑郁发作提供了新的方向与思路。

1 研究对象

1.1 数据来源 2019年1月1日—2020年9月30日期间于天津中医药大学第一附属医院心身科住院治疗确诊抑郁发作且出院后于颜红教授门诊规律就诊至少6个月的患者，有相应的实验室检查、影像学检查、相关量表评分、完整治疗方案、中医方药等相关回顾性研究资料。

1.2 纳入标准 1）患者年龄为18～65周岁，男女均可。2）符合国际疾病分类-10（ICD-10）中“抑郁发作”的诊断标准。3）入组时汉密尔顿抑郁量表（HAMD）（24项）总分≥21分且≤35分。

1.3 排除标准 1）有自杀倾向者。2）双相障碍、难治性抑郁（应用2种或者以上不同化学结构的抗抑郁药，经足量、足疗程治疗无效或收效甚微）。3）继发于其它精神疾病或躯体疾病的抑郁发作及伴严重精神病性症状者。4）合并其他各系统严重疾病，以及严重心、肝、肾功能不全者（包括肝功能各项指标高于正常值1.5倍者）。5）妊娠或哺乳或拟妊娠者。6）育龄妇女尿妊娠试验阳性者。7）已知的酗酒或药物依赖者。8）青光眼及癫痫患者。9）不能配合调查者。

2 研究方法

2.1 信息筛选 利用天津中医药大学第一附属医院东华数字医疗信息平台筛选出符合研究条件的患者。收集整理患者相关信息、就诊时间、性别、姓名、年龄、HAMD-24评分、西医诊断、中医诊断、中医证型、治疗法则、方药、剂量等。

2.2 规范化处理 西医诊断主要参考ICD-10中“抑郁发作”的诊断标准。中药名称参考《中药学》[6]及2015年版《中国药典》[7]进行规范，例如清水半夏规范为半夏、麸炒麦芽规范为麦芽。

2.3 数据库建立 通过纳排标准共纳入33例患者数据，共计处方376首，中药183味。将数据输入至Excel，每一行为患者的方剂中的中药，第一行为183味中药标准化名称，若方剂中出现此中药则计为1，未出现则计为0。

2.4 挖掘处方 数据通过描述统计法对药味进行归类并归纳其四气五味、归经等相关信息。通过Apriori算法对所收集整理得到的数据进行关联规则的探索[8]，关联规则是数据挖掘重要组成部分之一，通过挖掘数据以探究事物可能存在的联系与关联，以此反应事物之间的关联性与依存性。将关联规则用于中医方剂组成中可以初探组方中药物之间的相互规律，以此分析组方原则与核心药对。关联规则的好坏主要评价依据为置信度（Confidence）与支持度（Support），而关联规则的有效度则用提升度（lift）进行描述。聚类分析（cluster analysis）指将物理或抽象对象的集合分组为由类似的对象组成的多个类的分析过程[9]。运用gower算法对得到的高频使用药物进行进行距离校正，通过内部及稳定相验证，以此推断组方规律。

3 结果

3.1 用药频次 利用频次计数法将共计纳入的376首处方与183味中药进行排序并将分类总结出药物总频次排名前30的药物的功效、四气五味以便进行进一步分析，见表1，2及图1。

图1 高频药物分布图（top30）Fig.1 Distribution map of high frequency drugs(top30)

表1 药物功效作用总结Tab.1 Summary of drug efficacy and action

3.2 关联规则组方分析 研究根据收集数据的情况与特点，为了更好的描述关联规则，调整参数范围为支持度20%，置信度30%，最终可获得378条关联规则，见图2，3。为了避免由于信息采集而导致的偏差，采用“四分位区间”的统计学方法，提高分析结论的可靠性。支持度的四分位间距为21%～27%，中位为23%；置信度的四分位间距为54%～85%，中位为66%；提升度的四分位间距为1.57～1.44，中位为1.22。为了更好的分析关联规则，将支持度前20的关联规则进行整理，见表3。支持度前100条的关联规则，见图4。

图2 抑郁发作中药药味关联平行坐标系Fig.2 Depressive episode Chinese medicine medicine taste association parallel coordinate system

图3 抑郁发作组成核心关联中药药味特征性轮廓处方矩阵（n=378 Size：支持度Color：提升度）Fig.3 Depression episode composition core correlation TCM characteristic profile prescription matrix

图4 核心关联规则网络图Fig.4 Core association rules network diagram

表3 治疗抑郁发作药物高关联列表Tab.3 High association list of depressive episode medications

3.3 系统聚类组方规则分析 基于gower算法对组方高频药物（前60味）的二分类变量进行距离校正，用轮廓系数法判定最佳聚类数目为7，此时轮廓系数为0.135 660 9，选取系统层次聚类模型，得到6个聚类方。见表4。

表4 高频药物系统聚类分析结果Tab.4 High frequency drug system cluster analysis results

4 讨论

4.1 高频药物功效及四气五味归经阐析

4.1.1 高频药物功效阐析 通过频次统计可知，药物出现频次前10味的药物为：柴胡、茯苓、郁金、川芎、龙骨、牡蛎、栀子、香附、黄芩、丹参，由此可见柴胡这味中药在抑郁发作的治疗中起到了极大的作用。抑郁发作在中医上常归于郁病范畴，多责之于肝，情志不遂、肝气郁结所致。在《本草新编》中记载：“柴胡，味苦，气平，微寒。气味俱轻，升而不降，阳中阴也。”由此可见柴胡不单可以起到疏肝解郁的目的，并可通过其微寒之性泻少阳之热。将总频次排名前30药物的功效进行分类总结可发现基本可分为：清热、活血、补益、理气、化湿、安神、消食。清热类药物占比达到20%左右，由此可知清热药物在治疗当中起到重要作用。其中清热药物包括柴胡、栀子、黄芩、牡丹皮、淡豆豉，可发现此类清热药物大多数并非似石膏、知母等大寒之品，柴胡、黄芩泻少阳之热，栀子、淡豆豉通过宣畅气机以泻心经之热，牡丹皮清热之余兼以活血之功。气郁本易化火，若用大寒之品恐阻遏气机，故清热之品兼带畅达之性的药材为最佳，既可解郁又可清热。故在清热药物选择中，不仅可按照不同脏腑之热以挑选药物，也可按照病机的特点灵活掌握。若郁病治疗时不顾热象单纯以理气药予以疏肝，在临床观察中并不能取得良好的疗效，因火热之势未予控制，不予邪以出路，火性耗气伤津，阻遏气机，故在清热药物中挑选可以宣通舒畅之品为佳。

4.1.2 高频药物四气五味归经阐析 通过分析整理可得知高频药物归经多为肺肝脾三经，肺肝均为人体中调畅气机的重要枢纽，肝以生发为顺，肺以肃降为宜，诚如古人所云“龙虎回环”肝升肺降以调达气机，使气生者得生降者得降。脾为气机运行之枢纽，位于中焦斡旋气机，郁病病机之要为气机郁滞，故从肺肝脾入手调整全身气机运行，气机得顺，郁滞得散。本病起于情志不遂而至气机郁滞，气郁而血停，血停而生瘀，因瘀而至虚，故本病为虚实夹杂之证。五味为辛开苦降为主，佐以甘味以缓之。四气寒热平稳，过寒恐伤及脾胃碍其气机，过热恐助郁化火耗伤阴液，故平和选药，标本兼治[10]。

4.2 药物关联性分析 通过对颜红教授中药方剂处方频繁的搜索（图2）及关联规则挖掘研究结果显示（图 3）：淡豆豉、石菖蒲、莱菔子、龙骨、栀子、香附、牡蛎、麦冬、枳壳、白芍等药味组成的轮廓处方具有较强的关联规则效应。按照提升度排序（表3）可得到高关联药物为：柴胡、龙骨、牡蛎、郁金、淡豆豉、栀子、川芎、茯苓。通过分析核心关联网络规则可得知组方网络（图4）为：柴胡、龙骨、牡蛎、栀子、淡豆豉、香附、茯苓、石菖蒲。综上可知颜红教授治疗抑郁发作核心组方为疏肝理气、解郁安神佐于健脾开胃之品[11]。颜红教授在治疗抑郁症方面提出了“气郁神伤”理论[12]，“气郁”为本，“神伤”为果，诚如《素问·举痛论》中所言“百病生于气也”，由于外界致病因素或情志不畅等各种原因影响人体气机运行，气机运行不畅导致“神伤”之结果，在疾病发展过程中，由于气机郁滞可产生因实至虚、因郁生湿、因郁生痰、因郁化火等各种病理变化过程。根据“气郁神伤”理论，治疗原则应为理气安神为主、兼以祛湿、活血、开胃之法。从上述处方分析可得知，柴胡为疏肝之要药，《本草新编》云：“性又轻清微寒，所到之处，春风和气，善于解纷，所以用之，无不宜也。”柴胡其性微寒，既可解气机之郁滞，也可运其微寒之性，防气郁化火之变且大量实验研究也表明柴胡石油醚部位具有良好的抗抑郁作用[13]。香附、郁金药对为施今墨经典药对之一，郁金入血则散瘀、入气则疏肝、入心则开窍，香附为气病之总司，故两者相配，既取之郁金疏血中之气，也取之香附行气中之血。血为气之母，气为血之帅，气血运行密切相关，此药对行气活血气血兼治。临床诊疗过程中，若遇头晕头痛患者，喜加川芎、蔓荆子以调理气血、清理头目，疏肝理气之余兼顾郁滞部位及所属脏腑以施治。若患者气郁较为严重，恐疏肝理气之品力不达效，喜用麻黄、细辛通过其辛温走窜以解郁且体现颜教授“从肺论治”的学术思想[14]。“气郁”日久最易化火，故在临床中常用栀子豉汤清热除烦，栀子味苦性寒，泄热除烦，降中有宣；淡豆豉体轻气寒，升散调中，宜中有降。两药相合，既可清热除烦，又可宣通气机[15]。现代药理学研究可知，栀子豉汤可通过调节肠道菌群以达到抗抑郁效果[16]。气郁本易化火，但过用寒冷药物恐气机凝滞，故选用栀子豉汤颇具巧思，宣畅气机、清热除烦之余，避寒凝气机之嫌。“神伤”为此病所归，故在疾病治疗各个阶段均要安神养神，神安方可调情，调情方可开郁[17]。安神龙骨、牡蛎颇为精当，《长沙药解》云：“牡蛎咸寒降涩，秘精敛神、龙骨蛰藏闭涩之性，保摄精神，安惊悸。”龙骨、牡蛎既可重镇安神，同时亦可滋肾养神[18-20]。《灵枢·经脉》云：“人始生，先成精，精成而脑髓生。”《灵枢·本神》云：“肾藏精，精舍志。”故只有肾精充足才可补充脑髓，脑髓得充，才可化生为神[21-22]。在临床中，若遇老年性抑郁患者，年时已高、肾精耗竭，喜用杜仲、牛膝、五味子等补益之品配合龙骨、牡蛎之品，以补肾精、充脑髓、养精神[23]。若遇心神不宁较重的患者可配伍酸枣仁、远志等养心安神之品。抑郁患者常过度思虑，思虑过度必耗伤心脾，脾失健运必纳食不香，故配伍健脾开胃之品以助食欲。常用鸡内金、莱菔子、木香以健脾开胃，鸡内金以健脾胃、莱菔子以除胀满、木香以通腹气，三者合用，共奏健脾开胃、消食行气之功。“气郁”日久，湿、痰、瘀等病理产物丛生，故随证配伍茯苓、白术以除湿，半夏、厚朴以化痰，丹参、川芎以活血，充分体现辨证论治的优越性。

4.3 高频药物聚类分析 通过分析可得知以下6类聚类方（如表4和图5）：疏肝理气、安神定志、清热除烦、健脾开胃、解郁理气、清利头目、活血止痛。均从“气郁神伤”理论出发，随证以施加减[24]。临床上若患者热象不重，以气郁为主要病机，首选疏肝理气，以柴胡、黄芩、当归、白芍、龙骨、牡蛎、香附、郁金为基础方，此方重于疏肝解郁，佐以安神定志，在临床中应随证在此基础上行以加减，如可参考越鞠丸根据患者郁滞的部位及病理产物选择加减。若患者热象偏重可加以栀子、淡豆豉、牡丹皮、莲子心以清热除烦，犹如前文所述，清热之余不可寒凉过中遏气机，故应选宣通舒畅之品。上述两组方剂为颜红教授治疗抑郁发作的常用基础方，药物选择之精当，配伍之全面在治疗抑郁发作中取得了良好疗效。在颜红教授临床诊疗过程中，患者症见情绪低落、兴趣减退、懒言少语、纳少寐差、舌暗苔白、脉弦等，根据患者症状可分析其病机为肝气不疏，气郁于内，因郁伤神，神伤气耗，可为肝郁气滞证，宜选用疏肝解郁方。柴胡、黄芩以疏肝理气兼以清热，白芍、当归以柔肝活血，龙骨、牡蛎以重镇安神，同时亦可滋肾养神，香附、郁金以行气活血气血兼治，上述药物共奏疏肝理气、解郁安神之功。若症见情绪低落、心烦不安、易怒、舌红苔白腻、脉弦滑等症宜在疏肝解郁方的基础上加以栀子、淡豆豉、牡丹皮、莲子心等药味，栀子、淡豆豉宣畅气机泻心经之热，牡丹皮活血清热，莲子心清热之余可兼以安神之功。虽此基础方疗效显著，但不可墨守此方忽视病机，需在此方基础上根据不同的病机与症状进行加减化裁，常见加减药物及方法已在上文进行论述。

综上所述，本文从不同角度对颜红教授临床治疗抑郁发作患者的中药处方进行挖掘与分析。高频药物功效与四气五味及归经阐析侧重从单味药物角度分析处方，可直观了解数量角度占据优势药物与其特点，此种方法可分析治疗上的主要矛盾点与主要经验药物使用，可以帮助笔者在临床中选择药物但缺乏统筹性与配伍施治的特色。药物关联性分析主要是从药物之间的相互配伍角度论述，此论述方法脱离了单味药物分析的单一性，更加注重药物相互配伍以达到“1+1>2”的作用，较为符合中医治疗理论，但距离临床应用仍有距离。药物聚类分析从组方角度分析核心处方，较为贴近临床但如未有上述两种分析角度的铺垫会难免令人感到武断与单薄。3种分析方法相互佐证、层层递进、层层相扣，为临床提供可参考的经验。从上述的分析可知“气郁神伤”为主要病机，治疗上应以疏肝理气、解郁安神为治疗大法。治疗要点为解郁不忘清热、清热不可凉遏、安神不忘补益。常用药物的选择上不可大用寒凉之品，恐阻遏气机，以清热宣畅之品为宜。常用药物如柴胡、茯苓、郁金、川芎、龙骨、牡蛎、栀子、香附、黄芩、丹参等。常用配伍药物为：香附、郁金，麻黄、细辛，栀子、淡豆豉，龙骨、牡蛎，杜仲、牛膝、五味子，莱菔子、鸡内金、木香等。常用基础方为：柴胡、黄芩、当归、白芍、龙骨、牡蛎、香附、郁金。常用方剂除基础方外还可结合使用逍遥散、栀子豉汤等经典方剂，在使用基础方剂上根据证型病机等相关因素进行加减，颜红教授思路之明确、用药之精当值得后辈学习与继承。