奥沙西泮对3种乙醛脱氢酶2基因型酒精依赖综合征患者的治疗效果*

张海庆， 张少川， 黄秋燕， 何林， 张旭兰

(1.云南省精神病医院 医学检验科， 云南 昆明 650224； 2.云南省精神病医院 酒与药物依赖治疗科， 云南 昆明 650224)

酒精依赖综合征(alcohol dependence syndrome，ADS)患者对饮酒存在强烈的依赖性，停止饮酒后可出现严重的戒断反应，表现为震颤、恶心、呕吐、抑郁及焦虑等症状[1-2]。有研究表明ADS的发病机制与乙醛脱氢酶2 (aldehyde dehydrogenase-2，ALDH2)基因密切相关，ALDH2通过催化乙醇在机体的代谢物乙醛，生成对人体无害的乙酸进入三羧酸循环，通过CO2和水的形式排出体外，ALDH2包括3种基因型(ALDH2×1/×1、ALDH2×1/×2、ALDH2×2/×2)，3种基因所对应的ALDH2活性不同，对乙醛催化活性也各不一致[3-4]。因此不同ALDH2基因型的ADS患者在饮酒程度相同的条件下，其病情程度也不一样。临床上常采用奥沙西泮治疗ADS，奥沙西泮是一种苯二氮卓类药物，具有缓解焦虑及镇静的作用，然而奥沙西泮对不同ALDH2基因型ADS患者的治疗效果尚不清楚[5]。因此，本研究采用奥沙西泮对3种不同ALDH2基因型的ADS患者进行治疗，探讨同一药物对不同ALDH2基因型ADS患者的酒精依赖戒断综合征(alcohol dependence syndrome，AWS)评分、肝功能、心理状态及预后的影响，为临床对不同ALDH2基因型ADS患者的精准化治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

将2017年4月—2019年11月收治的106例ADS患者根据ALDH2基因分型分为ALDH2×1/×1组(基因1型组，47例)、ALDH2×1/×2组(基因2型组，35例)及ALDH2×2/×2组(基因3型组，24例)。其中基因1型组患者男40例、女5例，年龄27～68岁、平均(43.61±7.50)岁，饮酒时间10～41年、平均(25.69±7.56)年，日饮酒量127～582 mL、平均(320.18±105.79)mL；基因2型组男33例、女2例，年龄29～65岁、平均(42.85±9.63)岁，饮酒时间12～37年、平均(24.35±8.02)年，日饮酒量157～602 mL、平均(326.60±134.81)mL；基因3型组男24例、女0例，年龄24～69岁、平均(42.86±10.08)岁，饮酒时间15～44年、平均(26.38±6.49)年，日饮酒量133～592 mL、平均(327.60±128.89)mL。3组患者性别、年龄、饮酒时间及日饮酒量比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。患者签署《自愿者知情同意书》同意参加本研究，研究获医院伦理委员会批准。纳入标准：符合ADS诊断标准[6]，饮酒超过10年，日饮酒量(>32度)超过100 mL，年龄20～69岁，依从性良好，在本研究治疗前半年内未使用其他成瘾药物。排除标准：(1)患其他严重肝脏疾病(甲型肝炎、乙型肝炎等)患者；(2)对本研究用药过敏者；(3)患精神分裂症、严重抑郁症及双向情感障碍等其他精神障碍疾病；(4)妊娠及哺乳期患者。

1.2 治疗方法

106例患者均给予保肝护肝(硫普罗宁片，深圳翰宇药业股份有限公司，国药准字H20113061，规格0.1 g，0.1～0.2 g/次，3次/d)、补液、维持电解质平衡等常规对症支持治疗；同时给予奥沙西泮片(北京益民药业有限公司，国药准字H11020894，规格15 mg)口服治疗，第1～6天给予30 mg/次(第1～3天4次/d、第4 天3次/d、第5 天2次/d、第6 天1次/d)，第7 天给予15 mg/次(1次/d)。

1.3 观察指标

1.3.1AWS评分 入院及治疗第7 天时，采用AWS评定量表[7]评估3组患者戒断综合征的改善情况，主要包括躯体症状(脉率、舒张压、呼吸频率、体温、出汗、震颤)及精神症状(激越、定向力、幻觉、接触、焦虑)11个项目， 总分38分，得分越高表明患者AWS症状越严重，其中得分低于5分，提示为轻度AWS，得分为6～9分为中度AWS，得分≥10分为重度AWS。

1.3.2肝功能 入院及治疗第7 天时，采集患者静脉血5 mL，采用东芝TBA2000FR全自动生化分析仪检测血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、谷酰转肽酶(r-glutamyle transpeptidase，GGT)水平。

1.3.3抑郁、焦虑及睡眠质量评分 入院及治疗第7 天时，通过抑郁自评量表(self-rating depression scale，SDS)[8]评估患者抑郁情况，<53分为无抑郁，53～62 分为轻度抑郁，63～72分为中度抑郁，>72 分为重度抑郁；通过焦虑自评量表(self-rating anxiety scale，SAS)[8]评估患者焦虑情况，<50 分为无焦虑，50～59 分为轻度焦虑，60～69 分为中度焦虑，>69 分为重度焦虑；采用匹兹蛋睡眠质量指数(pittsburgh sleep quality index，PSQI)评估患者睡眠质量[9]，PSQI评分共14个项目，每个项目评分0～3分，0分为无睡眠困难，3分为重度睡眠困难，分数越高表明患者睡眠质量越差。

1.3.4复饮和再住院情况 于患者出院半年后，随访1次，记录统计患者复饮和再住院情况。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 AWS评分

治疗第7天时，3组AWS评分均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前及治疗第7天时，3组患者AWS评分比较，基因3型组>基因2型组>基因1型组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 各组ADS患者治疗前和治疗第7天时 AWS评分比较Tab.1 Comparison of AWS scores in each group before and on 7th day after

2.2 肝功能

治疗第7天时，3组患者血清ALT、AST、ALP及GGT水平均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前及治疗第7天时，3组患者血清ALT、AST、ALP及GGT水平比较，基因3型组>基因2型组>基因1型组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 各组ADS患者治疗前和治疗第7天时各组肝功能比较Tab.2 Comparison of liver function in each group before and on 7th day after

2.3 SDS、SAS及PSQI评分

治疗第7天时，3组患者SDS、SAS及PSQI评分均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前及治疗第7天时，3组患者SDS、SAS及PSQI评分比较，基因3型组>基因2型组>基因1型组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 复饮率及再住院率

出院半年后随访发现，基因1型组和基因2型组复饮率低于基因3型组，基因1型组再住院率降低基因3型组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 各组ADS患者治疗前和治疗第7天时SDS、SAS及PSQI评分比较Tab.3 Comparison of SDS, SAS, and PSQI scores in each group before and on 7th day after

表4 各组ADS患者出院半年后的复饮 及再住院情况[n(%)]Tab.4 Comparison of re-drinking and re- hospitalization in each group half a year after discharge[n(%)]

3 讨论

ADS指反复、长期、大量饮酒所致的特殊心理状态，表现为对饮酒存在强烈的依赖性，停止饮酒后可出现严重的戒断反应[10-11]。另外，有研究表明住院的ADS患者并发肝损伤比例呈逐年上升趋势[12-13]。ADS对患者身体健康产生严重的威胁。ADS病因复杂，主要与基因、环境等因素有关。与ADS有关的基因分为两大类，一类属于药物代谢动力学基因，其编码的蛋白质为酒精在体内代谢的酶类，如乙醇脱氢酶(ADH)及ALDH2，另一类基因主要与精神依赖有关，如多巴胺受体等[14-15]。

约70%摄入体内的酒精需由肝脏中ADH系统代谢，首先乙醇被ADH代谢成乙醛，乙醛是一种高度活性的毒性物质，在ALDH2作用下生成无害的乙酸，再经过三羧酸循环生成CO2和水，排出体外。在机体中，当饮酒量超过机体对酒精的代谢速度，积累大量的乙醛，将会严重损伤肝脏功能[16-17]。ALDH2基因分布于人类染色体12q24上，具有高度遗传多态性，包括3种不同活性基因型ALDH2×1/×1(正常活性)、ALDH2×1/×2(部分活性)、ALDH2×2/×2(几乎无活性)。有研究表明ALDH2×2/×2基因可“保护”机体避免诱发ADS，在饮酒者饮酒量少及饮酒时间短的条件下即可发生ADS及酒精性相关肝病[18-19]。

奥沙西泮可缓解ADS症状，是一种苯二氮卓类药物，在ADS伴有肝功能损伤中较为常用，其半衰期短，代谢快，具有催眠、抗焦虑、抗惊厥及镇静等缓解ADS症状的作用，在代谢过程中与酒精发挥协同作用，滥用风险小，安全性高[20-21]。然而现阶段关于奥沙西泮对不同ALDH2基因型ADS患者的症状改善、肝功能等情况的研究未见报道。笔者所在医院作为云南省最大的收治ADS患者的专科医院，经过长年的积累，在ADS治疗上有丰富的经验[22-23]。随着精准医疗及个体化治疗的逐渐普及，对不同的患者采取针对性的治疗已是大势所趋，突显专科特色。

本研究立足于云南独特的地域性和生活习性，根据ADS患者进行ALDH2基因多态性分型，探讨在常规对症支持治疗基础上，联合奥沙西泮对3种不同基因型(ALDH2×1/×1、×1/×2和×2/×2)的ADS患者症状、肝功能、相关评分及预后的影响。本研究结果显示，3组ADS患者的AWS评分及肝功能(ALT、AST、ALP及GGT)治疗后均较治疗前显著改善；且治疗前后，AWS评分及肝功能指标水平在基因3型组、基因2型组、基因1型组呈依次显著降低趋势。提示携带不同ALDH2基因型的ADS患者在饮酒程度无差异的条件下，ALDH2×2/×2携带者更易引发ADS，其AWS状及肝功能损害程度最为明显，而ALDH2×1/×1携带者症状及肝损伤最轻，且奥沙西泮对不同ALDH2基因型患者的AWS及肝功能均能起到一定的改善作用，对ALDH2×1/×1基因型患者的治疗效果最为显著。分析原因主要是ALDH2×2/×2为显性突变，其合成的酶不具有活性，可引起乙醛在机体中的蓄积，而机体中乙醛浓度过高[24]，可致使患者出现面部潮红、心率加快、头痛、恶心呕吐等一系列AWS症状，并严重损伤肝脏功能。ALDH2×1/×1及ALDH2×1/×2均存在活性，其中ALDH2×1/×1活性最强，可充分催化乙醛，加快酒精在人体的代谢速度，因此乙醛在ALDH2×1/×1型患者体内蓄积量低于ALDH2×1/×2及ALDH2×2/×2，进而在饮酒程度相同的条件下，ALDH2×2/×2基因型患者AWS症状及肝损伤更为明显。其次，奥沙西泮本身具有催眠、抗焦虑、抗惊厥及镇静，加之常规的保肝护肝治疗，进而可缓解AWS症状及肝功能[25]，因不同基因型患者的病情严重程度不一，进而其对患者的治疗效果也存在差异。

同时本研究还发现3组患者SDS评分、SAS评分、PSQI评分治疗后均较治疗前降低，且治疗前后，SDS评分、SAS评分、PSQI评分在基因3型组、基因2型组、基因1型组中呈依次呈降低趋势。进一步说明了在饮酒程度类似的条件下，奥沙西泮治疗ALDH2×1/×1型患者抑郁、焦虑及睡眠障碍方面效果更为显著，ALDH2×1/×2次之，ALDH2×2/×2最差。另外，本研究对3组患者的复饮及再住院情况进行随访，结果发现，基因1型组患者复饮率及再住院率均显著低于基因3型组。说明奥沙西泮对ALDH2×1/×1基因型患者的预后改善效果最为显著。分析原因主要与ALDH2×1/×1对乙醛催化活性较高有关。

综上所述，在ADS饮酒程度无差异条件下，ALDH2基因突变者AWS症状、肝损伤、抑郁、焦虑及睡眠障碍较为严重，且在奥沙西泮同一治疗情况下，与ALDH2基因突变者相比，ALDH2×1/×1携带者上述病理变化及预后可得到有效改善，在今后的临床治疗实践中，对于ADSALDH2基因突变者，应采取积极有效及针对性的治疗方式，以改善其临床症状。