基于中医传承计算平台9 014例阴虚证处方中牡丹皮的用药规律分析

黄美霞，江 川，章 靓，洪智源，刘清华，王英豪，黄玉芳*

（1.福建中医药大学药学院，福建 福州 350122；2.福建中医药大学附属人民医院，福建 福州 350004）

牡丹皮为毛茛科植物牡丹（Paeonia suffruticosaAndr.）的干燥根皮。性味苦、辛，微寒，归心、肝、肾经，具有清热凉血、活血化瘀的功效，是临床常用的清热凉血药［1］。此外，中医学认为牡丹皮善于清透阴分伏热，有退虚热之功效，又是治疗阴虚内热、无汗骨蒸的重要药物［2］。在临床实际应用中，还常配伍滋阴、清虚热药物，用于治疗温病伤阴、阴虚发热、夜热早凉、无汗骨蒸［3］。现代药理研究表明，牡丹皮具有抗病原微生物、抗炎、镇痛、镇静、调节免疫、降血糖等作用［4］。牡丹皮与清虚热药地骨皮虽然同为治疗骨蒸的经典药物，却素有“地骨皮治有汗骨蒸，牡丹皮治无汗骨蒸”之别。该理论乃中医之宝贵经验，并有着充分的理论依据，惜后人有未明其理而质疑者［5］。基于此，本课题组近期展开相关研究，对牡丹皮与地骨皮分治有汗骨蒸与无汗骨蒸的机制进行探讨。然而，牡丹皮在临床治疗阴虚证的实际应用情况、配伍特点与证治规律至今未见相关文献报道。为此，本文拟对牡丹皮用于阴虚证的临床实际应用情况进行统计分析与调查。

基于中药治疗疾病具有多成分、多途径、多靶点发挥综合效应的特点，在宏观上表现为实际临床应用中常常通过配伍以增强其疗效，并在长期的临床应用中逐渐形成其配伍规律，是中医在长期应用中逐渐形成的联用规律。借助现代大数据统计和分析，可对这些规律进行发现和总结。本研究以2018—2020年福建中医药大学附属人民医院使用牡丹皮治疗阴虚证的9 014例门诊病例为样本，运用中医传承计算平台V3.0对临床病例进行分析，探讨牡丹皮治疗阴虚证的常用配伍规则、核心药物组合，以期为牡丹皮在阴虚相关病证的临床应用、现代药理学机制研究提供依据，对明确牡丹皮的配伍机制研究和发掘牡丹皮治疗无汗骨蒸的现代内涵具有十分重要的意义。

1 资料与方法

1.1 处方的来源、纳入标准及录入处理 本研究所涉及病例由福建中医药大学附属人民医院门诊药房提供。收集2018—2020年处方中使用牡丹皮的所有病例，由福建中医药大学刘清华教授指导剔除与阴虚完全无关的病例，并将所得处方组成、患者年龄、性别、中西医病名、证候名称等进行规范化处理。本研究中，根据处方详细情况，将“阴虚火旺证”“阴虚内热证”“虚热证”中属肾阴虚证者合并为肾阴虚证；将“气阴两虚证”“气阴两伤证”“气阴亏虚证”“气阴不足证”统一为气阴两虚证；将“肝肾不足证”中属于肝肾阴虚证者统一为肝肾阴虚证。录入中医传承计算平台V3.0分析软件［6］，由课题组研究人员对数据库的病例信息进行核对确认，以确保数据的准确性，最终纳入研究的病例数为9 014例。

1.2 数据分析

1.2.1 病例提取 运用中医传承计算平台软件中的“统计分析”功能，于“指定中药”中输入“牡丹皮”，提取数据库中所有含牡丹皮的病例。

1.2.2 中医病名、中医证候类型频次分析 运用中医传承计算平台软件中的“统计分析”功能，对录入的所有含牡丹皮的病例进行分析。分别选择“证候统计”“中医疾病”“西医疾病”进行分析，将得到的结果由高到低排序。分别统计出含牡丹皮的处方中出现频次较高的证候类型、中医病名与西医病名，并列表分析。

1.2.3 药物频次统计 运用中医传承计算平台软件中的“基本信息统计”功能，选择“药物频次”，对牡丹皮常用配伍药材进行统计，得到的结果按照药物出现的频次由高到低排序。

1.2.4 核心用药组合分析 基于关联规则算法，运用方剂分析中的“关联规则”方法进行分析：在“中药名称”栏中搜索“牡丹皮”，分别设置不同支持度，进行用药模式与规则分析，并将不同支持度下的药材组合关联关系进行网络化展示，得出牡丹皮治疗阴虚证的核心用药组合。

1.2.5 高频证候用药规律挖掘 为探索牡丹皮在不同阴虚证中的核心用药配伍规律，在“中药名称”栏中搜索“牡丹皮”，在“证候”栏中分别搜索“1.2.2”项结果中频次前3的证候类型进行用药规律深度分析，分别设置不同支持度，进行用药模式与规则分析。将不同支持度下的药材组合关联关系进行网络化展示，获取牡丹皮治疗各类型阴虚证时的核心配伍组合。

2 结果

2.1 牡丹皮主治阴虚证的证候类型分布 经软件分析，在使用牡丹皮的9 014个病例中，出现证候类型有52种，其中出现频次较高（≥300）的证候有6种；分别为肝肾阴虚证、肾阴虚证、脾肾阴虚证、气阴两虚证、肝阴虚证、脾阴虚证，可见牡丹皮主治阴虚证高度集中在肝、肾、脾等脏，见表1。

表1 牡丹皮主治阴虚证的高频证候类型分布

2.2 中医、西医疾病类型分析 在全部9 014例阴虚证病例中，出现中医疾病共有98种，其中出现频次≥200的中医疾病有9种，出现频次最高的是乳疬病，其次是眩晕病、尿浊病、干眼症，见表2。涉及的西医疾病265种，其中频次≥200的西医疾病有11种，依次为2型糖尿病、高血压、高脂血症、原发性高血压等疾病，以2型糖尿病、高血压、高脂血症位列处方频次前3，见表3。

表2 牡丹皮主治的高频次中医疾病分布

表3 牡丹皮主治的高频次西医疾病分布

2.3 牡丹皮治疗阴虚证配伍药物分布 在全部9 014例阴虚证病例中，牡丹皮治疗阴虚证共配伍药物614味，其中使用频次＞1 800的共有13味。详见表4。

表4 牡丹皮治疗阴虚证配伍药物分布

2.4 牡丹皮治疗阴虚证的组方规律分析 将置信度设为0.9，支持度设为20%、30%、40%，分别得到25、9、3个中药配伍组合，导出网络拓扑图进行可视化分析，得到图1。由图1可知，牡丹皮治疗阴虚证常配伍的药物有13种。在支持度为40%下提取得到的核心配伍药物为生地黄、茯苓、山药，其组合规律及频次见表5；在支持度为30%下提取得到的配伍药物增加白芍、泽泻，共组成9种配伍组合；在20%支持度下提取得到的配伍药物增加当归、山茱萸、知母、北柴胡、熟地黄、黄芪、赤芍、白术，共组成25种配伍组合。

表5 40%支持度下牡丹皮核心配伍组合（置信度0.9%）

图1 不同支持度下牡丹皮治疗阴虚证常用配伍组合的网络拓扑图

2.5 牡丹皮主治高频证候配伍规律深度分析

2.5.1 肝肾阴虚证的组方规律分析 在全部9 014例含牡丹皮的阴虚证处方中，肝肾阴虚证的出现频次位列第1。在证候栏搜索“肝肾阴虚证”，提取数据库中所有肝肾阴虚证病例，获得1 777个处方。将置信度设为0.85，支持度设为20%、30%、40%，分别得到88、26、10个中药配伍组合，导出网络拓扑图进行可视化分析，得到图2。由图2可见，在支持度为40%下提取得到的核心配伍药物为生地黄、山药、茯苓、泽泻与山茱萸，共组成10个配伍组合，且生地黄-山药、生地黄-茯苓、茯苓-山药、茯苓-泽泻常成对与牡丹皮配伍，其组合规律及频次见表6；在支持度为30%下提取得到的配伍药物增加知母，共组成26种配伍组合，且知母-生地黄常成对配伍使用；在20%支持度下提取得到的配伍药物增加熟地黄、黄柏、山茱萸、玄参、夏枯草、枸杞子、郁金、白芍，共组成88种配伍组合。为了进一步挖掘上述配伍组合之间的关联规律，设置30%支持度、0.85置信度进行规则分析。结果显示，在肝肾阴虚证中，牡丹皮配伍泽泻时，同时使用茯苓的概率为87%；当牡丹皮配伍泽泻与山药时，同时使用茯苓的概率为89%，详见表7。

表7 牡丹皮治疗肝肾阴虚证的关联规则（支持度30%、置信度0.85）

图2 牡丹皮治疗肝肾阴虚证的网络拓扑图

表6 牡丹皮治疗肝肾阴虚证的核心配伍组合（支持度40%）

2.5.2 肾阴虚证的组方规律分析 在证候栏搜索“肾阴虚证”，提取数据库中所有肾阴虚证病例，获得1 439个处方。将置信度设为0.9，支持度设为30%、40%、50%，分别得到140、41、9个中药配伍组合，导出网络拓扑图进行可视化分析，得到图3。由图3可见，在支持度为50%下提取得到的核心配伍药物为生地黄、知母、茯苓、山药，共组成9个配伍组合，且茯苓、山药、生地黄常两两组合与牡丹皮配伍，其组合规律及频次见表8；在支持度为40%下提取得到的配伍药材增加山茱萸，共组成41种配伍组合；在30%支持度下提取得到的配伍药物增加黄柏、白芍、香附、橘核、夏枯草，共组成140种配伍组合。为了进一步挖掘上述配伍组合之间的关联规律，设置50%支持度、0.9置信度进行规则分析。结果显示，在肾阴虚证中，牡丹皮分别配伍山药与知母时，同时使用生地黄的概率分别为92%和95%；牡丹皮同时配伍山药、茯苓与生地黄的概率为93%，详见表9。

表9 牡丹皮治疗肾阴虚证的关联规则（支持度50%、置信度0.9）

图3 牡丹皮治疗肾阴虚证的网络拓扑图

表8 牡丹皮治疗肾阴虚证的核心配伍组合（支持度50%）

2.5.3 脾肾阴虚证的组方规律分析 在证候栏搜索“脾肾阴虚证”，提取数据库中所有脾肾阴虚证病例，获得1 101个处方。将置信度设为0.9，支持度设为20%、30%、40%，分别得到135、27、6个中药配伍组合，导出网络拓扑图进行可视化分析，得到图4。由图4可见，在支持度为40%下提取得到的核心配伍药物为黄芪、山药、茯苓、山茱萸、熟地黄，共组成6个配伍组合，且茯苓常分别与熟地黄和山药成对使用与牡丹皮配伍，其组合规律及频次见表10；在支持度为30%下提取得到的配伍药物增加泽泻、肉桂，共组成27种配伍组合；在20%支持度下提取得到的配伍药物增加天冬、知母、当归、白术、生地黄、黄柏、五味子、山茱萸，共组成135种核心组合。为了进一步挖掘上述配伍组合之间的关联规律，设置30%支持度，0.9置信度进行规则分析。结果显示，在脾肾阴虚证中，牡丹皮配伍熟地黄时，同时使用茯苓的概率为94%，若同时配伍熟地黄和山药，配伍茯苓的概率为97%；牡丹皮配伍肉桂时，同时使用熟地黄的概率为98%，详见表11。

图4 牡丹皮治疗脾肾阴虚证的网络拓扑图

表10 牡丹皮治疗脾肾阴虚证的核心配伍组合（支持度40%）

表11 牡丹皮治疗脾肾阴虚证的关联规则（支持度30%、置信度0.9）

3 讨论

3.1 牡丹皮治疗阴虚证的总体用药情况分析 本研究在含牡丹皮的所有病例处方中，共提取到与阴虚证相关的处方9 014例。牡丹皮主要用于主治的证候类型有52种，其中高频次（≥300）证候6种，高频次阴虚证候类型主要集中在肝、脾、肾经。其中出现频次前3的证候类型为肝肾阴虚证、肾阴虚证、脾肾阴虚证。其主治的中医疾病（频次≥200）有9种疾病，其中最核心主治中医疾病为乳疬病、眩晕病、尿浊病。西医病种的频次前3的病种主要是2型糖尿病、高血压、高脂血症。由于牡丹皮入心、肝血分，善于清热凉血，其主治之虚热证乃源于温热病，热邪在温病发展过程中耗气伤阴，所致之阴液不足，虚热内生［7-8］。这与地骨皮、青蒿等经典退虚热药的退肝肾之虚热的机制不同。牡丹皮的作用机制实为清透阴分伏热，为实热，其所致之阴虚无汗骨蒸，实为实中夹虚之证候。因此在牡丹皮所治之虚热证中，常配伍生地黄、麦冬等养阴生津药物同用，共奏清热凉血、养阴生津之效。生地黄，甘寒，同样可清热凉血，尚可养阴生津［9］。《温病条例》收载青蒿鳖甲汤［10］，即以牡丹皮配伍生地黄、知母、鳖甲。我们在临床病例统计中亦可见，牡丹皮最常配伍的3种药物为生地黄、茯苓、山药（支持度40%），共有3种核心配伍组合。在20%、30%支持度时，配伍的外围药材增加，其核心药材组合也为逐渐增多，分别为9种、25种。山药甘平，入脾肺肾经，并可气阴双补［11］。牡丹皮-山药，可补气养阴，治疗消渴病气阴两虚［12］。

3.2 牡丹皮治疗肝肾阴虚证的组方规律 在肝肾阴虚证中，牡丹皮在0.85置信度，提取出支持度为20%、30%、40%的中药组合，得到相应的核心药物组合分别为88、26、10个。通过进一步的组方规则分析，还可见在肝肾阴虚证的治疗中，牡丹皮配伍泽泻时，同时使用茯苓的概率为87%；当牡丹皮配伍泽泻、山药时，同时使用茯苓的概率上升为89%。提示牡丹皮-泽泻-茯苓（山药）在肝肾阴虚证中具有特殊协同意义。

3.3 牡丹皮治疗肾阴虚证的组方规律 本研究结果显示，牡丹皮治疗肾阴虚证可分析的支持度最高可达50%，集中暴露出牡丹皮治疗肾阴虚证的药物核心配伍规律。在置信度0.9，分别设置支持度为50%、40%、30%支持度时，其核心配伍组合分别为9、41、140种。进一步对核心药材之间的组合规则进行分析，还可见牡丹皮-山药、牡丹皮-知母成对使用，同时使用生地黄的概率分别为92%和95%；牡丹皮同时配伍山药、茯苓与生地黄的概率为93%。提示上述组合在肾阴虚证中具有特殊协同意义。

3.4 牡丹皮治疗脾肾阴虚证的组方规律 本研究在获得脾肾阴虚证的核心配伍药材、核心配伍组合之后，进一步对牡丹皮治疗脾肾阴虚证的核心药材之间的组合规则进行分析。在30%支持度下，将置信度设为0.9，发现牡丹皮-熟地黄药对与茯苓同时使用的概率有94%，若同时配伍熟地黄和山药，再配伍茯苓的概率上升为97%；牡丹皮配伍肉桂时，同时使用熟地黄的概率为98%。提示上述组合在脾肾阴虚证中具有特殊协同意义。

本研究充分利用大样本病例数的优势，基于关联规则的高支持度配伍组合，以及药物组合之间的相关性，首次呈现出牡丹皮基于中医理论的临床实际运用规律，可为牡丹皮的临床应用及现代药理学研究提供理论依据与研究思路。课题组前期基于中医理论，通过网络药理学研究显示牡丹皮化学成分对唾液腺等分泌腺体相关的蛋白、疾病靶点高度相关。课题组将基于本研究的结论，将临床实际应用中挖掘的高相关性组合规律与网络药理学研究结果相结合，进一步探析牡丹皮临床实际配伍规律的现代内涵，探讨多成分、多途径、多靶点综合作用的牡丹皮作用机制。