吴春兴,刘志强,秦后响,朱伟梁,王博龙
(1. 宜春学院,江西 宜春 336000;2. 鹤壁职业技术学院,河南 鹤壁 458030;3. 浙江大学校医院药剂科,浙江 杭州 310027)
《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)是国家药典委员会编写的药品标准,具有科学性、先进性、规范性、权威性的特点;是国家药品标准的重要组成部分;也是药品研制、生产(进口)、经营、使用和监督管理等应遵循的法定技术标准[1-2]. 《中国药典》共分为四部出版,其中一部收载成方制剂和单味制剂等;二部收载化学药品、抗生素、生化药品及放射性药品等;三部收载生物制品;四部收载通则.目前《中国药典》每五年修订一次,《中国药典》2020 版[3]是建国后的第11 次修订,已于2020 年12 月30 日起正式实施.
川芎别名山鞠穷、芎藭、京芎等,是伞形科植物川芎(Ligusticum chuanxiong Hort)的干燥根茎[4],首载于《左传》,入药始于《神农本草经》,有“川芎味辛温,主治中风入脑头痛、寒痹、筋挛缓急、妇人血闭无子”的记载.《本草便读》谓其“辛甘微苦,能解郁调经;温宣之性,能疏血分寒”.现代药理研究[5-7]证实,川芎含有川芎嗪、阿魏酸、藁本内酯、洋川芎内酯A 及洋川芎内酯I 等多种活性成分,具有抗炎、镇痛、抗血栓、促血管舒张、抗哮喘、抗纤维化及抗肿瘤等多种药理作用.本研究基于《中国药典》2020 版一部“成方制剂和单味制剂”收载的含川芎成方制剂,利用数据挖掘的方法归纳总结其中药组成、主治疾病等,以期促进川芎的临床合理应用.
检索2020 版《中国药典》一部“成方制剂和单味制剂”中含有“川芎”、“酒川芎”的成方制剂,并摘录制剂的名称、组成中药、剂量、功能主治等重要信息.处方组成相同但剂型不同的制剂,若其功能主治、禁忌注意等主要事项基本相同或相似,应只计一次,如川芎茶调散、川芎茶调丸与川芎茶调颗粒;其余成方制剂以此类推.
依据《中药学》和《中国药典》规范处理录入中药药名,如“大罗伞”规范为“朱砂根”、“槐米”规范为“槐花”等.以制剂的功能主治为依据并参考《中医临床诊疗术语》[8],对其所治疾病进行归类分析.
利用Microsoft Office Excel 2017 的数据透视表功能构建中药二分变量数据库并统计中药的功效类别;将中药数据库转化为RefWords 格式,利用VOSviewer1.6.15 软件分析中药配伍密度并绘制高频中药宏观属性密度图[9]. 利用IBM SPSS Modeler 18.0 软件的Apriori 算法设置前项支持度阈值≥0.2,置信度阈值≥0.8,最大前项数为5 等条件挖掘高密度中药间隐藏的配伍关系,并对关联规则进行可视化展示. 基于制剂中各组成中药的配伍关系, 利用 Cytoscape3.7.2 的CytoNCA[10]插件并依据节点度中心性(degree centrality,DC)、介度中心性(betweenness centrality,BC)、接近中心性(closeness centrality,CC)等特征属性值筛选疾病治疗的核心中药[11]. 具体筛选策略为第一次提取DC 值大于其中位数2 倍的节点;第二次筛选时所有节点的属性值均大于各自中位数.运用IBM SPSS Statistics 25.0 软件对筛选出的核心中药进行主成分分析,并获取特征值>1 的公因子.
经筛选共纳入173 种含川芎成方制剂,涉及中药343 味,累计使用2 510 次,其中以川芎为君药的成方制剂有102 种.统计显示,《中国药典》中含川芎成方制剂最多含有72 味中药,最少含有2 味中药.将标准化的中药组成数据导入VOSviewer1.6.15 软件,调整中药同现频次后得到了含86 味中药的密度图,见图1.其中红、黄为主的暖色区为高密度区,蓝色为主的冷色区代表低密度区[12].可见,与川芎配伍频次较高的中药主要有当归(102 次)、甘草(63 次)、白芍(58次)、熟地黄(49 次)、黄芪(48 次)、茯苓(41 次)、香附(41 次)、丹参(40 次)等,见表 1.
图1 中药配伍密度图Fig.1 Compatibility density of traditional Chinese medicine
表1 高频中药统计分析Table 1 Statistical analysis of high-frequency traditional Chinese medicine
利用VOSviewer1.6.15 软件得到了85 味与川芎配伍频次较高的中药,统计其涉及的功效类别,结果见表2.可见,川芎在成方制剂中常与补虚药、活血化瘀药、解表药、清热药等配伍.
表2 高频配伍中药类别统计分析Table 2 Statistical analysis of high-frequency compatibility of traditional Chinese medicine categories
IBM SPSS Modeler 18.0 软件的Apriori 算法是通过重复迭代的方法分析已建立的数据库,进而总结出数据库中频繁项集和中药间的配伍关系[13]. 关联规则分析得到药对组合15 项,三味药组合6 项,四味药组合1 项,见表3 ~表5.其关联规则可视化展示见图2,节点大小代表中药频次,连线粗细表示中药间的关联密集度. 由此可见,川芎与当归、甘草、白芍、熟地黄、黄芪等中药间具有密切关联.
图2 关联规则可视化Fig.2 Visual diagram of association rules
表3 药对组合关联规则Table 3 Association rules of drug pairs
表4 3 味药组合关联规则Table 4 Association rule of three-drug combinations
表5 4 味药组合关联规则Table 5 Association rules of four-drug combinations
前述分析显示,川芎-当归、川芎-甘草、川芎-白芍、川芎-熟地黄、川芎-黄芪等药对组合间不仅具有较高的同现频次,且各中药间的关联亦很密切,故以这几项药对组合为代表分析含川芎成方制剂的剂量配伍规律.173 条成方制剂数据有9 条未载明各配伍中药的剂量,其余各配伍中药的剂量范围及其配伍比见表6. 可知,虽然川芎与各中药在制剂中的配伍剂量范围相差很大,但中药间的配伍比基本保持恒定. 此外,由于甘草在成方制剂中多发挥调和诸药的作用,故其配伍比显示川芎的剂量较大.
表6 常用药对剂量配伍分析Table 6 Analysis of dose compatibility of commonly 2-drug paircombinations
结果显示含川芎成方制剂的临床应用较为广泛,所治疾病共30 种,主要包括痹证(43 次)、月经不调(30 次)、头痛(20 次)、中风(18 次)等,见图 3. 含川芎制剂所治疾病以痹证、月经不调的频次最多,故以此两种疾病为代表深入分析含川芎成方制剂的应用规律.
图3 所治疾病统计Fig.3 Statistical analysis of diseases
2.5.1 核心中药筛选
经两次拓扑学筛选,分别得到15 味治疗痹证的核心中药和19 味治疗月经不调的核心中药,筛选流程见图4、图5.各中药节点大小表示度值变化,可见,川芎常与乳香、没药、当归、白芷、羌活等配伍联用治疗痹证;而川芎、白芍、熟地黄、香附、白术等是月经不调治疗的关键中药.
图4 痹证核心中药筛选流程Fig.4 Screening process of core traditional Chinese medicine treating arthralgia syndrome
图5 月经不调核心中药筛选流程Fig.5 Screening process of core traditional Chinese medicine treating irregular menstruation
2.5.2 主成分分析
KMO 和Bartlet 球形检验显示,痹证、月经不调数据均适合主成分分析. 结果显示,痹证数据提取到5个公因子,累积因子贡献率为67.525%;月经不调数据提取到7 个公因子,累积因子贡献率为74.391%.将各中药归入其贡献值最高的公因子内,见表7、表8;其旋转成分载荷见图6、图7.
图6 痹证成分载荷图Fig.6 Loading diagram of arthralgia syndrome
图7 月经不调成分载荷图Fig.7 Loading diagram of irregular menstruation
表7 痹证数据公因子信息Table 7 Common factor information of arthralgia syndrome
表8 月经不调数据公因子信息Table 8 Common factor information of irregular menstruation
川芎为临床常用的活血化瘀药,《药鉴》谓其为“血中之气药者”;《珍珠囊补遗药性赋》载“其用有二:上行头角,助元阳之气而止痛;下行血海,养新生之血以调经”.川芎温通升散,临床应用广泛,主治疾病时多发挥活血行气、祛风止痛的功效[14-15]. 本研究运用频数统计、关联规则分析、主成分分析等数据挖掘方法,探究了含川芎成方制剂的配伍特点及临床应用规律.
中药配伍密度图显示成方制剂中有85 味中药与川芎的配伍密度较高,其中较为重要的中药有当归、甘草、白芍、熟地黄、黄芪等.关联规则结果亦表明,川芎与当归、甘草、白芍、熟地黄、黄芪等中药间具有密切关联,这提示临床应用上川芎常与这些中药配伍使用.如川芎活血行气以止痛,白芍养血平阳以柔肝,二药配伍共奏疏肝行气、活血止痛之功,是柴胡疏肝散的臣药、使药[16]. “川芎-当归”、“川芎-白芍”药对组合构成了血虚头痛治疗的经典名方加味四物汤,方中当归、川芎并有活血舒痛之效,益以白芍之敛,为血虚头痛治疗之良方.研究[17]表明,加味四物汤能有效改善患者临床症状,改善脑血流动力学,对紧张性头痛具有较好的治疗作用. 此外,成方制剂中川芎与各中药的配伍比基本保持不变,这为各中药临床疗效的发挥奠定了基础.如李伟霞[18]发现在相同提取条件下,川芎-当归药对配伍比为1∶1.5 时对血虚小鼠具有最优的补血作用.实验[19]证实,川芎-白芷药对可通过缓解神经源性炎症进而改善偏头痛症状;但二药不同配伍比及剂型差异可不同程度地影响单胺类递质的释放.由此可见,川芎与其他中药只有合理配伍才能相辅相成发挥最大功效.
配伍类别及应用统计显示,川芎多与补虚类、活血化瘀类、解表类、清热类等中药配伍,发挥活血化瘀、行气止痛、祛风止痛等作用,常用于治疗痹证、月经不调、头痛等疾病. 在治疗痹证时,川芎常与乳香、没药、当归、白芷、羌活等中药配伍联用.中医认为,痹证是风、寒、湿、热等因素使邪气闭阻经络,影响气血运行,进而导致筋骨、关节等发生疼痛、麻木或僵硬、肿大、变形等症状的疾病[20-21];临床多采用祛风除湿、清热通络、培补肝肾、舒筋止痛等治则治法[22-23].川芎辛散温通,能祛风通络,《汤液本草》云其“主寒痹筋挛缓急”;乳香善行气活血,没药功散血化瘀;羌活可行气散结,《得配本草》有“除风湿,宜重用”的记载.李秦等[24]发现,川芎、当归、羌活等是治疗痹证的高频用药,体现着不同辨证分型的用药特点.与此同时,川芎、白芍、熟地黄、香附、白术等中药是月经不调治疗的关键配伍.中医认为,月经不调的致病因素以寒、热、湿为主,其病机以虚、郁、瘀最常见[25-26];临床治疗多坚持疏肝健脾、清热理血、温血化瘀、调理气血等治则治法[27-28].白芍养血调经、柔肝止痛;研究[29]表明,临床上白芍常与川芎、当归、白术、熟地黄等中药配伍用于月经不调、痛经、带下病等妇科病的治疗.香附疏肝理气、调经止痛,《本草新编》谓其“引血药至气分,为气血中必用之品”;研究[30]表明,香附是痛经治疗的核心中药. 熟地黄补血滋阴、填精益髓;药理研究[31-32]证实,熟地黄可通过增强免疫力、促进造血、改善子宫局部血流等发挥调经作用.主成分分析结果显示,各公因子聚类不仅体现了中医药在治疗痹证、月经不调时所坚持的治则治法,也凸显了成方制剂的配伍规律.如痹证F1 组各中药配伍可见于万灵五香膏、平肝舒络丸等制剂中,共同发挥祛风散寒、舒筋活血等作用[33];月经不调F3 组川芎、白芍、熟地黄亦常配伍联用,可见于八宝坤顺丸、八珍益母丸等经典名方中.
综上所述,本研究基于数据挖掘系统分析了《中国药典》一部中含川芎成方制剂的高密度中药、配伍类别及临床应用等,总结出含川芎成方制剂的配伍特点,探讨了含川芎成方制剂的主治疾病及应用规律,明确了川芎的临床应用方向,为临床科学、规范使用川芎提供了参考.