活血利水法联合抗VEGF 治疗对RVO-ME 患者血清tPAI-C、FIB 和 CMT 的影响

张 芮，庞 龙

（1. 广州中医药大学第二临床医学院，广东 广州 510405；2. 广东省中医院眼科，广东 广州 510120）

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是临床上常见的视网膜血管病之一，具有发病率高、并发症多、预后差、高致盲率等特点[1].视网膜静脉阻塞黄斑水肿(retinal vein occlusion - macular edema，RVOME)是RVO 早期最常见的并发症，也是导致RVO 患者视力障碍的最常见病因[2].

目前临床上针对RVO-ME 的治疗主要以西医为主，包括玻璃体腔注射抗VEGF 药物、眼内注射糖皮质激素用药、视网膜激光光凝术、玻璃体手术等等，但均容易反复发作，并且眼内注射糖皮质激素治疗导致的白内障、青光眼等术后并发症亦是困扰临床眼科医师的一大难题[3]. 因此，临床多用中西医联合治疗RVO-ME，以期改善RVO 患者的视功能和减少黄斑水肿的复发.

本文从祖国医学的角度出发，总结出瘀血、水湿往往存在于RVO-ME 的病程之中，这两大病理产物既是病因也是结果，缠绵反复，继而导致RVO-ME 的复发，故以活血利水为治法，旨在通血管、抗血栓和消除黄斑水肿，自拟“活血利水汤”，并分析活血利水汤对BCVA、CMT、血栓预警指标和凝血指标的影响与变化，旨在证实活血利水法联合雷珠单抗治疗RVO-ME的临床疗效和探索其增效机制.

1 资料与方法

1.1 一般资料

本课题研究的实行已获得广东省中医院伦理委员会批准(批件号:YF2021-031-01).本研究采用前瞻性随机对照临床研究方法，选择2020 年11 月至2022年01 月在广东省中医院眼科门诊或眼科住院部接受治疗且符合纳入标准的视网膜静脉阻塞黄斑水肿79例(79 只眼)患者，按照随机数字表随机分为两组:活血利水中药方联合抗VEGF 药物(雷珠单抗)治疗(观察组)39 例，单纯抗VEGF 药物(雷珠单抗)治疗(对照组)40 例.

1.2 诊断及纳入标准

1.2.1 西医诊断标准

参考2019 年欧洲视网膜学会发布的视网膜静脉阻塞诊断标准[4]:(1)患者患有不同程度的视力下降或视功能障碍. (2)患眼眼底检查或眼底彩照表现:视网膜静脉血管扩张、迂曲、瘀滞，血管附近见出血，视网膜水肿、渗出等等. (3)患眼光学相干断层扫描(OCT)表现:黄斑水肿和/或视网膜内层结构紊乱.(4)眼底血管造影显示早期或中期视网膜静脉血管扩张迂曲、渗漏，伴有点状或火焰状出血，伴黄斑区水肿，有/无视乳头水肿，造影晚期静脉充盈，无明显灌注征象.

1.2.2 中医辨证

辨证符合血瘀水停证型(参考2021 年世界中医药学会联合会发布的国际血瘀证诊断指南[5]:(1)主症:患眼视力突发下降或视功能障碍，眼底表现符合西医诊断. (2)次证:头痛、眼痛或胁肋疼痛，疼痛特点为位置固定、刺痛、夜间症状加重；头晕目眩；暴躁易怒；体表或腹内可触及包块；或妇女月经经血颜色发黑，伴有血块；面色发黑，或口唇呈暗色，或见皮下瘀斑，或肌肤干燥甲错，或见舌体瘀点、舌下静脉曲张，多细涩或结、无脉等(凡符合主症，且同时具备次证三条以上者，皆可辨证为血瘀水停证).

1.2.3 纳入标准

(1)符合RVO-ME 的西医诊断. (2)中医辨证分型符合血瘀水停证. (3)黄斑中心凹视网膜平均厚度≧250 μm[6]. (4)选用雷珠单抗眼内注射液治疗的RVO-ME 患者. (5)年龄范围在25 ～80 岁之间. (6)经荧光素眼底血管造影(FFA)或OCT/OCTA 检查明确诊断为RVO-ME 者. (7)如果应用其他药物，停药1 周以上者方可纳入.

1.3 排除标准

(1)需行或已行视网膜激光光凝术的RVO-ME患者. (2)未行雷珠单抗眼内注射液治疗而选择其他抗VEGF 药物的RVO-ME 患者. (3)伴有其他影响患者视力或眼底的疾病者. (4)患其他血栓性疾病影响导致血栓指标不稳定的患者. (5)肝肾功能不全者(Crea 高于广东省中医院检验科正常值上限值X1.5，ALT、AST 高于广东省中医院检验科正常值上限值X2). (6)合并其他全身或其他系统较重的原发病.(7)孕妇或哺乳期妇女.

2 治疗方法

对照组:予患眼行玻璃体腔注射抗VEGF 药物(雷珠单抗眼内注射液:生产企业:Novartis Pharma Stein AG；规格:10 mg/mL；剂量:0.05 mL/0.5 mg；预填充注射器)，每月治疗1 次，连续治疗3 个月.

观察组:予患眼行玻璃体腔注射抗VEGF 药物(雷珠单抗眼内注射液)，每月治疗1 次，连续治疗3个月.同时联合中药治疗口服活血利水汤:当归10 g，丹参 15 g，三七 10 g，茯苓 15 g，猪苓 15 g，泽泻 10 g，薏苡仁30 g，决明子15 g，枸杞子15 g.每日一剂，水煎后分早晚2 次温服，以7 天为一疗程，每月服用两个疗程，共服用三个月.

随访3 个月，收集两组患者治疗前及治疗满3 个月后的眼底情况，BCVA、CMT、血清 tPAI-C 及 FIB 指标数据.

3 观察指标

3.1 视力指标

采用国际标准视力灯箱表检测患者患眼最佳矫正视力(BCVA)，被检者检测距离为5 m，选用最小角度分辨率单位的对数(LogMAR)【即l g(1/小数点视力)】作为最终结果.分别记录两组患者治疗前及治疗3 个月后的BCVA.

3.2 血清检验学指标

3.2.1 血清组织型纤溶酶原激活剂-抑制剂复合体（tPAI-C）

由广东省中医院检验科门诊或眼科病房护士抽取两组患者外周静脉血3 mL，置于有肝素的采血器空管中，送至检验科，采用Sysmex HISCL-800 全自动化学发光分析仪；分别记录两组患者治疗前和治疗3个月后的血清tPAI-C.

3.2.2 纤维蛋白原（FIB）

由广东省中医院检验科门诊或眼科病房护士抽取两组患者外周静脉血3 mL，置于有肝素的采血器空管中，送至检验科.采用全自动血液分析仪检测.分别记录两组患者治疗前和治疗3 个月后的血清FIB.

3.3 影像学指标

黄斑中心凹视网膜厚度(CMT):选择安静环境下，予患眼滴用复方托吡卡胺滴眼液(生产企业:参天制药株式会社；规格:10 mL)散大瞳孔直径至5 mm后检查.采用德国海德堡SPECTRALIS 光学相干断层扫描仪(OCT)测量CMT. 每次检查均选用 follow-up模式，并选取同一扫描部位，避免由于测量位置差异带来的结果误差.分别记录两组患者治疗前及治疗3个月后的CMT.

4 统计学方法

本研究采用SPSS 26.0 统计学软件分析(研究结果皆以P＜0.05 表示差异有统计学意义).

(1)对于两独立计量资料样本皆采用Shapiro-Wilk(SW)检验研究是否符合正态分布，符合正态分布的计量资料以均值±标准差()表示，采用t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数，四分位数描述{M50[M25，M75]}，采用非参数检验；

(2)计数资料以n(%)表示，采用卡方检验，若不满足卡方检验条件则采用Fisher 精确概率检验；

(3)相关性分析:符合正态分布的两独立计量资料样本采用 Pearson 相关系数， 不符合则采用Spearman 相关系数.

5 疗效标准

参照2012 年国家中医药管理局发布的《中医病证诊断疗效标准》[7]拟定:

临床治愈:患者BCVA 恢复至发病前视力或达到1.0；显效:患者 BCVA 提高 4 行或 4 行以上；有效:患者 BCVA 提高 2 ～3 行；无效:患者 BCVA 提高 1 行或无提高或下降. (注:当患者BCVA 低于0.1，将视力划分为光感、手动、数指、0.02、0.04、0.06、0.08，以提高4 行以上为显效，提高2 ～3 行为有效，提高1 行、无提高、下降为无效)

6 治疗结果

6.1 基线资料比较

经卡方及非参数检验分析，两组患者性别、视网膜静脉阻塞类型、患病眼别、年龄、病程、纳入前注药次数等基线资料差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1.

表1 两组RVO-ME 患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between two groups of RVO-ME patients

6.2 两组患者临床疗效比较

每月随访1 次，连续随访3 个月，观察组39 只眼中有21 只眼(53.85%)治疗显效；12 只眼(30.77%)治疗有效；6 只眼(15.38%)治疗无效. 对照组40 只眼中有16 只眼(40%)治疗显效；7 只眼(17.5%)治疗有效；17 只眼(42.5%)无效. 观察组总有效率为84.62%，优于对照组的总有效率(57.5%).经非参数检验，两组总有效率比较有统计学差异(P=0.046)，见表2.

表2 两组患者治疗3 个月后总有效率比较(%)Table 2 Comparison of total effective rate between two groups after 3 months of treatment (%)

6.3 两组患者治疗前后最佳矫正视力(BCVA)比较

经非参数检验分析，两组患者治疗后BCVA 较治疗前均显著改善(两组P＜0.01).这表明两组治疗后的BCVA 均显著改善，且观察组治疗疗效优于对照组(P=0.013).见表3.

表3 两组患者治疗前及治疗3 个月后BCVA 情况比较(LogMAR){M50[M25，M75]}Table 3 Comparison of BCVA between the two groups before and after 3 months of treatment (LogMAR) {M50[M25，M75]}

6.4 两组患者治疗前后黄斑中心凹视网膜厚度(CMT)水平比较

经非参数检验分析，两组患者治疗后CMT 较治疗前均显著改善(两组P＜0.01).这表明两组治疗后的CMT 均显著改善，且观察组治疗疗效优于对照组(P=0.017)，见表4.

6.5 两组患者治疗前后血清组织型纤溶酶原激活剂-抑制剂复合体(tPAI-C)水平比较

经非参数检验分析，两组患者治疗后tPAI-C 较治疗前改善(观察组P＜0.01，对照组P=0.038).这表明两组的治疗方案均对tPAI-C 有改善作用，且观察组优于对照组(P=0.046)，见表4.

6.6 两组患者治疗前后血清纤维蛋白原(FIB)水平比较

经非参数检验分析，两组患者治疗后FIB 较治疗前改善(观察组P=0.002，对照组P=0.047). 这表明两组的治疗方案对FIB 均有改善作用，且观察组优于对照组(P=0.019)，见表4.

表4 两组 RVO-ME 患者治疗前后 tPAI-C、FIB、CMT 比较{M50[M25，M75]}Table 4 Comparison of tPAI-C，FIB and CMT between the two groups of RVO-ME patients before and after treatment{M50[M25，M75]}

6.7 tPAI-C 与视力、CMT 相关性分析

经Spearman 相关系数分析，两组治疗前后tPAIC 值分别与治疗前后LogMAR 视力、CMT 呈显著的正相关性(治疗前r=0.238、0.435，P＜0.01、P＜0.01；治疗后:r=-0.336、-0.259，P＜0.01、P＜0.01).

6.8 不良反应

在随访观察期间，观察组发生1 例结膜出血，对照组发生3 例；对照组发生0 例高眼压症，对照组发生0 例.观察组的不良反应总发生率为2.56%，对照组为12.5%.经Fisher 精确概率检验，两组患者不良反应发生率差异无统计学意义(P=0.201).

7 讨论

中医临床上根据视网膜静脉阻塞黄斑水肿患者的症状及眼底表现，将本病归属于“视瞻昏渺”、“视直如曲”、“络瘀暴盲”等范畴.中医眼科学认为:目属肝之窍，瞳仁属肾，黄斑属脾[8]. 根据这一理论，彭清华教授提出本病的发生与肝、脾、肾功能失调，气机阻滞，津液、瘀血渗漏于脉道之外相关. 因此，彭师认为其病因病机多与“血瘀水停”相关，并提出本病的治法应强调活血利水[9].因血水同源，血水同病，故应血水同治[10].本文以活血利水为治疗原则，自拟“活血利水方”，该方以当归、丹参、三七为主药，重点活血化瘀，茯苓健脾祛湿，猪苓、薏苡仁淡渗利水，泽泻渗湿利水，佐以枸杞子、草决明滋肾养肝明目. 诸药合用，活血利水，水血同治，瘀血消散，水肿消退，疾病则愈[11-13].

本次课题研究纳入RVO-ME 患者共79 例，其中60 ～70 岁的 RVO-ME 患者占比最多(36.7%)，这表明RVO-ME 高发于高龄患者，这一结果与目前国际研究现状一致[14]. 然而本课题未纳入35 岁以下的RVO-ME 患者，这可能会造成研究结果产生一定偏差，本研究计划将来进一步扩大样本量，纳入不同年龄阶层的RVO-ME 患者，以验证研究结论的准确性.

本研究选择观察的tPAI-C 是血清学血栓分子标志物之一，可在疾病发展的早期阶段中快速、敏感、可靠地提示血栓的形成，预警血栓的发生，对患者血栓的诊断有一定的价值[15-16]. 本课题研究结果为:观察组和对照组治疗前后tPAI-C 变化差异均有统计学意义观察组P＜0.01，对照组P=0.038)，且观察组优于对照组(P=0.046).这提示了活血利水法和抗VEGF均有降低血栓预警指标的功能，两组治疗方案在预防静脉血栓的形成方面均有效，且活血利水法能增强抗VEGF 治疗降低血栓发生的作用，具有一定的临床发展潜力.此外，本课题研究总结发现tPAI-C 值与BCVA 和 CMT 之间均呈显著的相关性(P＜0.01)，这一结果揭示了tPAI-C 值与RVO-ME 患者的视功能和黄斑形态有一定的关联. 随着RVO-ME 患者病情的加重，tPAI-C 水平随之升高，高表达的tPAI-C 提示血管内皮细胞受损，诱发并增加细胞因子(VEGF 等)和炎症因子(IL-6、IL-8 等)的表达，从而进一步破坏视网膜血管结构[17]，这一结果提示tPAI-C 对RVO-ME 的早期诊断具有一定的临床诊疗意义.

相关研究[18]表明:血浆中高表达的纤维蛋白原会升高血液黏稠度，形成血管血栓，从而诱发视网膜病变.本课题研究结果发现:观察组和对照组治疗前后FIB 变化差异均有统计学意义(观察组P=0.002，对照组P= 0.047)，且观察组优于对照组(P=0.019).这提示活血利水法和抗VEGF 治疗均有改善血液黏稠状态，改善血栓预警和凝血指标，降低血栓形成风险的作用，且活血利水法能辅助并放大这一作用，值得临床参考并运用.

本文研究结果为:观察组患者的治疗总有效率为84.62%，高于对照组的57.5%，同时发现两组治疗后的BCVA、CMT 较治疗前改善，差异具有统计学意义(P＜0.05)，表明活血利水法能够增强抗VEGF 治疗RVO-ME 的临床疗效，能更好的提高视力、降低黄斑水肿.本文中活血利水法主要针对两个方面:活血以通血管，抗血栓；利水以降低黄斑区视网膜水肿，改善视功能.因此，活血利水法治疗RVO-ME 具有促进眼底出血消散，降低或消退黄斑区水肿，改善黄斑区视网膜微循环的作用. 两组患者均未发生肝肾功能损害、并发症和严重不良事件，证实其安全性良好.在不良反应发生率方面，观察组较对照组更低，表明其安全性更好.研究结果提示中医药活血利水法可应用于视网膜静脉阻塞黄斑水肿抗VEFG 后视力提高仍不理想的患者，在改善患者黄斑水肿、血栓预警指标及凝血指标方面有着较单纯抗VEGF 治疗所不能及的优势，故活血利水中药方联合抗VEGF 治疗RVO-ME的治疗方案值得临床推广.