结直肠癌患者不确定肺结节的随访变化与临床意义

吴洪俊，李国胜

(1.贵州医科大学，贵阳 550004； 2.贵州医科大学附属医院结直肠肛门外科，贵阳 550004)

肺是结直肠癌(colorectal cancer，CRC)患者第二常见的远处转移部位，10%～20%的CRC患者会发生肺转移[1]，肺转移的评估对于CRC的准确初始分期和后续治疗决策具有重要意义。许多放射学评估(胸部X线、胸部CT、胸部正电子发射断层显像)均是为了术前评估或术后监测[2]。在实际工作中，相当一部分CRC患者初次行胸部CT检查即可发现肺结节，而仅根据影像学特征往往难以鉴别其良恶性，因此这类结节被称为不确定肺结节(indeterminate pulmonary nodule，IPN)，在后期随访过程中，这类结节可呈现增大、增多、缩小、消失、无变化等表现。胸部CT在有效区分IPN良恶性方面的特异性有限，正电子发射断层显像在诊断亚厘米级别肺部病变时的假阴性率较高、检查费用昂贵，故其临床应用受到限制[3]，不利于临床诊疗计划的制订和患者后期管理。目前，针对IPN的研究主要集中于对IPN良恶性的早期评估及随访管理方面，相关研究结论存在广泛争议[4-9]。本研究旨在通过分析CRC患者IPN的发生率及随访中IPN的变化情况，以探讨不同IPN变化情况与肺结节良恶性之间的关系，对比不同IPN变化之间的组间差异，寻找对IPN变化及良恶性具有早期预测价值的因素，以期为临床CRC患者的随访管理提供一定的帮助。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2014年1月至2020年1月在贵州医科大学附属医院结直肠肛门外科就诊的1 709例CRC患者的临床资料，患者初次就诊时均行胸部CT检查，并经内镜下活检或术后病理检查证实为CRC。排除初次胸部CT检查无肺部结节、肺结核、肺尘埃沉着病、肺转移瘤者1 199例，无胸部CT复查资料或其他资料不全者282例，剩余228例初次就诊时合并IPN且临床病理资料完整的CRC患者纳入本研究，其中男133例、女95例，年龄23～94岁，平均(60±12)岁，患者随访时间均大于6个月，M1期患者均为肝转移。

1.2方法 收集患者的临床资料，包括原发肿瘤部位(结肠、直肠)、初诊时以及随访期间癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)(正常参考值：<5 μg/L)和糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)(正常参考值：<37 kU/L)、肺结节特征(数目、边界、大小)、肺结节变化情况、原发肿瘤TNM分期、随访时间、化疗情况等。

2 结 果

2.1患者分布及随访时间 在228例CRC合并IPN的患者中，随访期间IPN无变化患者179例(78.5%)、IPN增大增多患者28例(12.3%)、IPN缩小消失患者21例(9.2%)，增大增多患者的IPN均经临床或病理诊断为转移性病灶，无变化及缩小消失患者IPN在随访期内未能明确良恶性。

2.2影响CRC合并IPN患者IPN变化的单因素分析 单因素分析结果显示，三组CRC合并IPN患者初诊时CEA、随访期间CEA和CA19-9、N分期、M分期比较差异有统计学意义(P<0.01)，而三组原发肿瘤部位、初诊时CA19-9、结节特征、T分期和化疗情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 影响CRC合并IPN患者IPN变化的单因素分析

2.3影响CRC合并IPN患者IPN变化的多因素分析 为控制混杂因素的干扰，进一步对有统计学意义的单因素指标(CEA：正常=0，升高=1；CA19-9：正常=0，升高=1；N分期：N0期=0，N1期=1，N2期=2；

M分期：M0期=0，M1期=1)进行多因素回归分析，结果显示，初诊和随访期间N1期、随访期间CEA升高是IPN增大增多的独立危险因素(P<0.05)，但初诊和随访时CEA升高、N1、N2、M1期以及随访时CA19-9升高均不是IPN缩小消失的独立危险因素(P>0.05)。见表2、表3。

表2 影响初诊时CRC合并IPN患者IPN变化的多因素回归分析

表3 影响随访期间CRC合并IPN患者IPN变化的多因素回归分析

3 讨 论

Fleischner学会将肺结节定义为最大直径不超过3 cm、球型、实性、有较好边界的病灶[10]，其中不能确定良恶性者被描述为IPN。据报道，CRC患者的IPN发生率为4%～45.5%[7-8]。本研究中，约29.8%(510/1 709)的CRC患者合并IPN。不同文献报道的IPN发生率存在较大差异，可能与以下因素有关：①随着胸部CT的普及、CT分辨率的提高、影像学技术的发展，IPN的检出率不断提高[11]。②纳入研究人群不同，Baek等[7]的研究仅纳入直肠癌患者，IPN发生率高达45.5%；Quyn等[8]的研究排除了Ⅳ期CRC患者，最终IPN发生率仅为4%。③IPN的判定受影像科医师经验的影响，Nordholm-Carstensen等[12]的研究发现，同一组受试群体初诊胸部CT报告与经验丰富胸腔放射科医师判断IPN的诊断具有明显差异(9.8%比7.0%)。④不同患者就诊时所处病情阶段不同，对IPN的判定可能存在明显差异。研究表明，1/3以上CRC患者初次行胸部CT检查时可能发现IPN[9]，本研究结果与其接近。另一项对5 873 例CRC患者的系统性评价指出，IPN整体患病率为9%，其中10%的IPN经随访证明是CRC转移性病灶[13]，即每100例CRC患者中约有1例IPN是肺部转移性病灶，本研究中CRC患者的IPN发生率及转移性病变率均高于上述水平，其原因可能是研究对象的纳入及排除标准不同。

目前，病理学诊断的临床运用因取材困难等原因受到明显限制，IPN被定性为转移性病变主要依靠影像学检查和临床评估，而IPN的大小、数量、形态变化是影像学监测的重点，既往研究认为，IPN直径>5 mm、多发结节、边界不规则、淋巴结转移阳性、肺外远处转移以及直肠癌患者的IPN更易发展成为肺部转移性病变[14-17]。另有研究表明，上述因素对肺结节良恶性的评估无意义[7-9]。本研究结果显示，N1分期以及随访期间CEA水平升高是预测IPN增大增多的独立危险因素，且所有增大增多的

IPN均被诊断为肺部转移性病变，并予以相应治疗措施；经长时间随访后，IPN无变化者被认为是良性病变，由于部分肺部良性病变可能自行消失，且肺部转移性病灶可在化疗药物作用下消退，因此缩小消失的IPN在随访期内未能明确良恶性，需后期进一步观察评估。与其他研究一致，原发肿瘤T分期对于预测IPN的变化与评估其良恶性无意义。值得注意的是，本研究中M1期患者均为肝脏转移，增大增多组远处转移患者的占比高于无变化组和缩小消失组，由于结直肠血液回流路径导致肺转移大多发生在肝转移后，理论上，CRC合并肝转移患者的IPN更可能被证实为转移性病变，但分析结果显示，M分期是CRC肺转移的非独立影响因素，故仍需进一步扩大样本量研究的验证。

对CRC患者中的IPN进行合理有效的随访监测并选择适宜的方式明确其良恶性是临床医师和患者共同关注的焦点。2012年前，IPN的相关研究主要基于肺癌患者以及人群中偶然检测发现IPN者进行，并根据Fleischner学会及美国胸科医师学会的建议对IPN患者的管理给出一定建议[18]，但这些建议对于CRC合并IPN患者可能缺乏实用意义。实际上，CRC合并IPN患者可能为转移性病变、原发性肺癌及其他非癌性病变。本研究中，28例增大增多组患者中仅1例经病理诊断证实为转移性病变，其余病例均无相应的病理诊断。

对于CRC合并IPN患者胸部CT随访的最佳时机，考虑腺癌的肿瘤生长动力学，认为间隔3～6个月随访较合适，若结节持续存在，总随访时间应不少于3年[19]；此外，由于辅助化疗药物对肺转移病灶存在抑制和掩盖作用，对于未接受化疗的高危人群，建议在初始CT检查后3个月复查胸部CT；接受辅助化疗的患者，化疗后6个月内不需要复查胸部CT[7]。本研究中，增大增多组IPN在随访1～19个月发生变化，中位时间为9个月，平均9.04个月，这可能与上述化疗药物的掩盖作用以及患者的不规律随访有关，因此每3个月复查CEA是必要的，同时应当加强患者的全程管理，有计划、有规律地进行复查随访，尽可能早期发现并明确转移性病变。

《CRC肺转移多学科综合治疗专家共识(2018版)》[20]中指出，年龄>70岁、异时性及多发肺内结节、胸腔积液或胸膜增厚、直肠癌(尤其是中低位癌)、血管淋巴管浸润阳性、局部进展期 CRC、N分期较高、术前CEA升高、原发病灶KRAS基因突变、合并肺外远处转移灶等被认为是肺转移发生的危险因素；建议对涉及危险因素较多者每3个月行胸部CT检查，对于涉及危险因素较少者，前两年内每半年复查胸部CT，此后3年每年复查一次胸部CT[21]；对于经化疗结束或随访后仍不能明确肺结节良恶性者，建议行正电子发射断层显像检查；部分未能定性且影响后续临床诊疗实施者，可在多学科会诊讨论后行病灶切除或穿刺活检明确诊断，但该共识并未具体建议随访总时间，亦未对危险因素多少进行界定，需临床医师根据个体情况进行判定，基于当前CRC的诊疗指南和规范，总随访时间应不少于5年。

本研究结果显示，N1期淋巴结转移、随访期间CEA升高对IPN发生增大增多改变并被诊断为转移性病灶具有一定预测价值，但考虑到混杂因素的影响，且本研究纳入病例数量有限，故研究结果仍需大样本、多中心临床研究的进一步验证。此外，在增大增多组28例患者中仅1例患者的IPN经病理诊断结果为转移病变，其余均为临床诊断，不排除其余患者的IPN为原发性肺癌或其他非癌性病变的可能，如肺结节性淀粉样变性病[22]，且缩小消失组患者中也可能包含治疗后转移性病灶消退者；本研究的CEA、CA19-9随访期间指本次研究的终点，未进行连续性监测。临床上，对于N1淋巴结转移、随访期间CEA升高的CRC合并IPN患者需重点监测、加强管理，建议两年内每3个月复查胸部CT，此后每半年复查1次、连续3年，每3个月监测CEA，连续 5年。

综上所述，在CRC合并IPN患者随访过程中，IPN增大增多通常提示肺转移性病变，较长时间随访观察IPN无变化通常提示良性病变，而随访期间IPN缩小消失者需更长时间的监测；N1期患者IPN较N0期更易出现增大增多改变，随访期间CEA升高患者的IPN较CEA正常者更易出现增大增多改变，且多为转移性病变。