基于肾“主蛰守位”浅析阿尔茨海默病认知障碍发生的机制❋

代 渊， 徐世军

(1.成都中医药大学养生康复学院， 成都 611137；2.成都中医药大学药学院， 成都 611137；3.成都中医药大学中医脑病药物整合转化研究所， 成都 611137；4.西南特色中药资源国家重点实验室， 成都 611137)

肾为“先天之本”，内寓“元阴元阳”，“主蛰守位”是对肾脏功能的高度概括，气血精津液的充盈、运行与功能均依赖于此。阿尔茨海默病为年龄依赖性的神经退行性疾病，认知障碍是其临床核心表型，其发生与肾“主蛰守位”密切相关。因此，从肾“主蛰守位”着眼，分析阿尔茨海默病认知障碍的发生机制和发展规律，对于指导其临床防治、有效干预和药物发现均具有重要价值和意义。

1 “主蛰守位”是对肾脏功能高度概括

1.1 “主蛰守位”的涵义

肾“主蛰”首载于《素问·六节藏象论篇》，是对肾藏精功能的高度概括，意指肾对肾精具有“封藏、潜藏、闭藏”功能，是肾精充盈、发挥功能的关键。诚如《素问·六节藏象论篇》云：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也。”“守位”指“命门相火”(肾阳)“龙潜海底”，“守位”于肾阴之间以发挥温煦、激发、鼓动之能，即《素问·天元纪大论篇》所云：“君火以明，相火以位。”肾在诸脏之下属阴，为藏精之所，故《素问·金匮真言论篇》曰：“腹为阴，阴中之阴，肾也。”《素问·生气通天论篇》云：“阴者藏精而起亟也”，提示肾所藏精气是藏而不露的。禀受于父母的“先天之精”和脾胃化生的“后天之精”归藏于“肾之府”，以化生肾精元气。肾精充盈则激发具有生长发育之功的“天癸”产生“主生殖”。元气元阳温煦鼓动，精水蒸腾气化，温煦“五脏气化”推动水液运行布散。一则肾精化髓充骨主生长发育，一则化髓上行充脑填髓海，温润滋养“元神”主记性，一则“通调水道”行气血精津液。肾精肾阳“主蛰守位”，调控肺之“开阖”而“纳气”。由此可见，肾“主蛰守位”不仅是对肾阴肾阳“互根互用”和肾脏功能的高度概括，更进一步关乎肾精化髓充脑使“髓海充盈”而不忘。故《灵枢·经脉》曰：“水足髓充，元神清湛而强记不忘。(见图1)”

1.2 “主蛰守位”与“作强之官”的关系

《素问·灵兰秘典论篇》云：“肾者，作强之官，伎巧出焉。”“作强之官”指肾在十二官中的地位角色，“伎巧出焉”指肾的功能作用[1]。“作强”当为“祚强”[2]，与“心为君主之官”对应，指主司宗庙、祭祀等“国祚强盛、源远流长”之官，或亦当“作彊”[3]。《说文解字》曰：“彊”为“弓有力也。[4]”与“肝为将军之官”相应，指负责“弓箭等冷兵器”之官。亦或如王冰所言：“在女则当其伎巧，在男则曰作强”[5]，指代男女性功能及生殖功能。或如张志聪所言：“肾藏志，志立则强于作用，能作用于内，则技巧施于外矣”。“作强”指动作强劲有力，“伎巧”指聪明灵巧，综合以上两种情况，即以体力、脑力以及男女两性方面所具之生殖能力[6]。无论“作强之官，伎巧出焉”作何解读，其本质均为“肾藏精”“主蛰守位”的具体体现。故《素问·宝命全形论篇》曰：“慎守勿失，深浅在志。”杨上善曰：“志，记也。”《医学集解》云：“人之精与志皆藏于肾，肾精不足，故喜忘其前言。[7]”《医学心悟》亦曰：“肾主智，肾虚则智不足，故喜忘其前言。[8]”由此可见，“主蛰守位”是肾“慎守勿失”而发挥“作强之官，伎巧出焉”的根本(见图1)。

图1 肾“主蛰守位”与认知功能关系示意图

2 “主蛰守位”失司是阿尔兹海默症认知障碍发生的核心病机

2.1 “主蛰守位”失司而“元神失养”

阿尔兹海默症属于中医健忘、好忘、痴呆等范畴，认知功能障碍是其临床核心表现。中医认为认知功能属于心脑功能，诚如《类证治裁》云：“健忘者，陡然忘之，尽力思索不来也。夫人之神宅于心，心之精依于肾，而脑为元神之府，精髓之海，实记忆之所凭也。[9]”然究其根本则在肾，正如《中西汇通医经精义》曰：“事物之所以不忘，赖此记性，记在何处，则在肾精。[10]”主蛰藏精、元阳守位、气化水液是肾最根本的功能。当高龄或老化加速时，一则肾精亏损，主蛰失司，导致肾精亏虚、髓海乏源、充脑不足致“髓海不足”，元神失养则健忘丛生。诚如《医林改错》云：“高年无记性者，脑髓渐空。[11]”二则命门相火“守位”不能，无以温煦五脏，致五脏气化不及，气血精津液“交互生化”不足，后天之精生成匮乏，不能充养肾精，使肾精化髓充脑不力，亦致髓海空虚，精明失养而成呆病。诚如《唐容川医书全集》言：“如年老肾精虚衰，髓源亏乏，使髓海不充，则神明不清而成呆病矣。[10]”《医方集解》亦明言：“人之精与志皆藏于肾，肾精不足则志气衰，不能上通于心，故迷惑善忘也。[7](见图2)”

图2 肾“主蛰守位”失司与认知障碍发生机制示意图

2.2 “元神受损”而致痴呆

增龄是脑血管硬化或狭窄，肾中元阳功能衰退，“守位”不能，气血精津液失去元阳温煦鼓动，代谢运行障碍而病邪变生，气滞痰凝血瘀水饮丛生，交互影响，狼狈为奸。一则阻塞络脉致络病痹阻，气络血络“交互生化”异常，气血精微及肾精充脑不足，脑髓失充，脑髓空虚而致元神缺能性受损。故《灵枢·五癃津液别 》说：“五谷之津液，和合而为膏者，内渗于骨空，补益脑髓”；一则病理产物堆积，日久酿毒损伤气络血络，久则元神受损而成痴呆。诚如《辨证录》曰：“于是痰积于胸中，盘踞于心外，使神明不清而成呆病。[12](见图2)”《血证论》亦指出：“血在上，则浊蔽而不明矣。”“失血家心脾血虚，每易动痰生火，健忘之证尤多”[13]。此外，肾失“主蛰守位”，肾精亏虚、五脏气化不及与病理产物相互影响，互为因果，使“阳化气，阴成形”失常，导致元神失养和元神受扰或受损并存且虚实夹杂，最终使“精明失养，元神失司”而成痴呆。

3 肾“主蛰守位”失职与阿尔茨海默病病理衍变具有一致性

阿尔茨海默病是老龄人群最常见的痴呆类型，近年来有年轻化倾向。我国轻度认知障碍患病率为5.54%(《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调查报告(2020版)》)，阿尔茨海默病在我国患病率为6.04%[14]。由于其发病机制尚不清楚，改善认知功能是目前主要治疗策略，用药为胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体(n-methyl-d-aspartic acid receptor,NMDR)拮抗剂为主。但从阿尔茨海默病病理改变而言，主要涉及β淀粉样蛋白(amyloid beta, Aβ)沉积、Tau蛋白(Tau proteins)过度磷酸化和神经突触受损缺失，该过程主要由于脑内各种病理产物生成和清除障碍失衡所导致(见图3)。从阿尔茨海默病发生衍变来看，遗传因素和基础疾病是其发生发展的基础，而年龄增长是其发生的关键因素。肾“主蛰”不能则肾精夹脊上行充脑不足，肾阳亏虚则“守位”失职而致元阳鼓动气化乏力。气血精津液化源不足则导致髓海不足，鼓动气化不及则凝聚为病理产物堵塞络道，加之增龄所致脑血管硬化或狭窄，使脑气络血络“交互生化”失常，脑能量代谢、脑血流及微循环障碍，最终导致脑缺血缺氧并形成恶性循环。人脑精微物质不足不仅造成神经细胞受损和神经递质合成障碍，而且因病理性能量代谢重编程使神经细胞缺能性凋亡；同时脑缺血缺氧和病理性脑能量重编程导致大量自由基产生、神经免疫细胞激活，进而促进Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化和神经突触损伤，此外造成脑内病理产物清除系统受损(如自噬障碍、胶质淋巴系统受损、脑膜淋巴管系统受损和小胶质细胞吞噬障碍等)，病理产物生成和清除平衡被进一步破坏又形成恶性循环。各种脑内外病理因素叠加，使脑气络血络“交互生化”受损进而造成脑神经网络功能和/或结构受损，导致脑区“失连接”而发生认知障碍。可见，肾“主蛰守位”失职不仅是阿尔茨海默病认知障碍发生的始动因素，也是造成其病理损害进展的关键。

图3 阿尔茨海默病认知障碍发生机制示意图

4 温阳益精以重塑肾“主蛰守位”功能是改善认知的有效策略

痴呆之名始载于《华佗神医秘传》之“治痴呆神方”[15]，本病的最早论述确可追溯至春秋时期《左传》(名曰“不慧”)，其后多以忘(如好忘、喜忘、健忘、善忘等)、痴(如痴呆、文痴、愚痴等)或呆(如呆痴、呆笨、呆病等)命名，记载颇丰，论述系统，处方众多(如开心散、定志丸、还少丹、七福饮等)，治疗多遵五脏辨证，用药多以石菖蒲、茯苓、川芎、远志、当归、黄芪、熟地、丹参、人参、甘草等为主[16]。但从阿尔茨海默病所呈现的临床表现和上述生理病理转归发展而言，本病发生发展的根本在于增龄所致的肾“主蛰守位”功能失司，结合现代临床对主观认知下降、轻度认知障碍和阿尔茨海默病的阶段认识，我们认为温阳益精以重塑肾“主蛰守位”功能是其早期防治和改善认知障碍的有效策略之一，也是治本之所遵。

在主观认知下降阶段，当遵《素问·阴阳应象大论篇》之“清阳出上窍”和“少火生气”及“气归精，精归化，精食气，形食味，化生精，气生形”之训，温元阳、滋肾精当是改善高龄前期主观认知功能下降，阻断或缓解其向轻度认知障碍发展的关键，可辨证选用苏心汤、右归丸、桂心汤、还少丹等加减。在轻度认知障碍阶段，此时虽然存在脑能量代谢重编程与多种病理产物交互，但神经细胞和神经突触受累尚不严重，此时当遵《素问·阴阳应象大论篇》“阳化气、阴成形”之训，温补元阳以司《素问·生气通天论篇》所言“阳气者，精则养神”之能，滋补肾精以行其“封藏之本”和“阴者，藏精而起亟也”之功。温补元阳、滋养肾精是通过“阳化气、阴成形”恢复脑气络(神经)血络(微血管)“交互生化”功能，改善脑神经网络连接，阻止其向阿尔茨海默病阶段衍变的核心，可辨证选用开心散、加减固本汤、龙虎丸、七福饮等加减。当疾病衍变进入阿尔茨海默病阶段，此时病理产物堆积和脑神经损伤胶结难解，脑神经网络连接受损，当遵《素问·阴阳应象大论篇》“形不足者，温之以气；精不足者，补之以味”和《医宗必读·水火阴阳论》“血气俱要，而补气在补血之先；阴阳并需，而养阳在滋阴之上”之训，温阳补气，滋补肾精以促进神经细胞修复和神经递质合成，以修复或重塑气络血络“交互生化”，促进脑神经网络连接而改善认知功能，以恢复元神“虚虚实实”之妙，可辨证选用地黄饮子、滚痰丸、洗心汤、转呆丹、逐呆仙丹、寿星丸等加减，或在疾病衍变不同阶段的辨证基础上，酌加温阳益精之品，以促进肾“主蛰守位”的功能。