基于数据挖掘的结直肠癌中医证型与中药应用规律研究❋

陈叶青， 李晓琳， 陈子睿， 唐东昕， 吴勉华， 程海波，范欣生△， 孙东东,△

(1.南京中医药大学中医学院、中西医结合学院，南京 210023；2. 南京中医药大学，江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，江苏省方剂研究重点实验室，南京 210023；3. 贵州中医药大学第一临床医学院，贵阳 550025)

结直肠癌是临床上最常见的消化道恶性肿瘤，死亡率居恶性肿瘤第二位[1]。根据西医治疗的不同阶段，中医治疗结直肠癌采取分阶论治[2]，可分为西医治疗前、西医治疗中、西医治疗后三个阶段。西医治疗手段包括手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗，新辅助治疗是研究的热点。中医药治疗参与结直肠癌治疗的全过程，尤其在结直肠癌辅助治疗中具有独特优势，主要表现在配合放化疗、术后治疗及缓解晚期患者疼痛等方面[3]。

目前有关结直肠癌不同阶段的中医药治疗特点和规律的研究少有报道。因此，本文通过对40余年中医药治疗结直肠癌的文献整理，比较结直肠癌未手术未放化疗、未手术放化疗及术后(包括化疗)患者的中医证型及用药规律的差异，为中医治疗不同阶段结直肠癌的临床用药提供有效参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源与检索方法

以CNKI数据库、万方数据库、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)为主要检索来源，检索1979年1月至2020年8月期间所收录的涉及中医药治疗结直肠癌的文献。先以“肠癌”或“大肠癌”或“结直肠癌”或“结肠癌”或“直肠癌”或“肠肿瘤”并含“中医”或“中药”或“中西医”或“医案”或“验案”为主题词对CNKI进行检索，再分别以“肠癌”与“中医”或“中药”或“中西医”或“医案”或“验案”为主题词或关键词对万方、维普、CBM 进行检索。

1.2 文献纳入标准

有明确的结直肠癌西医诊断，且前期治疗及带瘤情况明确；中医药、中西医结合治疗结直肠癌临床研究、临床观察、名医经验；有明确的药物组成中药组方、中成药制剂。

1.3 文献排除标准

个案报道、综述、实验研究类文献；前期治疗及带瘤情况不明确、结直肠癌并发症、诊断为转移性结直肠癌或结直肠癌已发生转移的文献；采用中医外治法治疗的文献；重复研究；中药复方或中成药制剂(包括中药注射剂)中未表明药物组成的文献。

1.4 数据提取与规范

对文献中的中医证型、方剂及中药进行提取和筛选。证型名称和分类参照《中医诊断学》中相关标准进行规范化整理[4]。成方的功能分类参照全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《方剂学》所载标准[5]进行规范化整理；自拟方无明确归类的标准，故未对其整理分析；若为基本方含有加减药物者按1个方统计；中成药所含药物不明或不完整者不予统计。中药名称及功能分类参照全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《中药学》所载标准[6]进行规范化整理。通过Excel 2019建立数据库，并进行频次和频率的统计。利用Venny 2.1在线工具绘制不同阶段结直肠癌患者用药差异的韦恩图。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过检索策略共计检出16395条结果(知网4968条，万方8593条，维普网文献2327条，CBM文献507条)，去重后共计8998篇。根据纳入及排除标准初筛获得1077篇，再通过精读全文复筛后获得782篇，最后剔除前期治疗及带瘤情况不明确的文献，最终纳入文献645篇(详见图1)。

图1 文献纳入排除流程图

2.2 中医药治疗结直肠癌中医证型分布情况

2.2.1 结直肠癌未手术未放化疗患者的中医证型分布 从检索得到的结直肠癌未手术未放化疗的26篇文献，按上述标准选出15篇，归类后得到证型9个，进一步整理后得到证型4个，即毒邪内阻(邪毒内蕴、热毒蕴结、脏毒积聚、瘀毒内阻)、气血亏虚(正气不足、气虚毒聚、气血两虚)、湿热内蕴、脾虚湿盛。其中出现频次较高的证型为毒邪内阻证、湿热内蕴证、气血亏虚证，为常见证型占79.98%(见表1)。

表1 结直肠癌未手术未放化疗患者证型统计

2.2.2 结直肠癌未手术放化疗患者的中医证型分布 从检索得到的结直肠癌未手术放化疗的172篇文献，按上述标准选出23篇，归类后得到证型9个，进一步整理得到证型6个，即脾虚证(脾虚夹湿、脾气虚、脾虚气滞、脾虚毒瘀、脾胃气虚)、瘀毒内阻、气血亏虚(气血两虚、正气亏虚)、脾肾亏虚(脾肾阳虚、脾肾两虚)、湿热内蕴(湿热下注、湿热蕴毒)和气阴两虚。其中出现频次较高的证型为脾虚证、瘀毒内阻证、气血亏虚证，为常见证型占70.97%(见表2)。

表2 结直肠癌未手术放化疗患者中医证型统计

2.2.3 结直肠癌术后(包括化疗)患者的中医证型分布 从检索得到的结直肠癌术后(包括化疗)的447篇文献，按上述标准选出77篇，归类后得到证型21个，进一步整理得到证型8个，即脾虚证(脾虚下陷、脾虚湿盛、脾虚血亏、脾气虚、脾胃阴虚、脾胃气虚)、气血亏虚证、脾肾亏虚证(脾肾两虚、脾肾阳虚)、湿热内蕴证(湿热瘀毒、湿热内蕴)、气虚血瘀证、气滞血瘀证、瘀毒内结证和肝肾阴虚证(肝肾阴虚，肾阴虚)。其中出现频次较高的证型为脾虚证、气血亏虚证、脾肾亏虚证，为常见证型占68.23%(见表3)。

表3 结直肠癌术后(包括化疗)患者的中医证型统计

2.3 中医药治疗结直肠癌的用药情况

2.3.1 中医治疗结直肠癌方剂统计 结直肠癌未手术未放化疗患者的中药治疗共涉及25首方剂，其中成方4首，分别是补益剂(六君子汤、补中益气汤)、清热剂(芍药汤)、理血剂(补阳还五汤)；自拟方21首，肠癌方、调中抑瘤汤、肠积消方、清肠消癖汤、石莲花汤、通腑理气方、扶正抗癌散(其中12首方剂未命名)。结直肠癌未手术放化疗患者的中药治疗共涉及146首方剂，其中成方14首，频次较多的方剂是补益剂(八珍汤、四君子汤)、清热剂(健脾解毒汤)等；自拟方132首，出现频率较多的是扶正消积汤、藤龙补中汤、下癖血汤、通泰合剂、芪附龙葵汤、扶正抗癌方、健脾消积汤、肠安康合剂等(其中44首方剂未命名)。结直肠癌术后(包括化疗)患者的中药治疗共涉及333首方剂，其中成方62首，频次较多的方剂是补益剂(四君子汤、八珍汤、补中益气汤、参苓白术散)、理血剂(桃红四物汤、槐角丸、血府逐瘀汤)、清热剂(三物黄芩汤、白头翁汤)、温里剂(附子理中丸)等，自拟方271首，出现频率较多的是胃肠安、益气健脾方、益气活血补肠汤、益气调腑汤、健脾解毒方等(其中130首方剂未命名)。多数方剂为结直肠癌术后及放化疗患者的临床用药，而针对无前期治疗(未手术未放化疗)患者的方剂最少(见表4)。

表4 中医治疗结直肠癌的方剂统计

2.3.2 治疗结直肠癌中药频次统计 将筛选后方剂中的全部中药进行归纳，通过频次统计分析比较结直肠癌未手术未放化疗、未手术放化疗及术后(包括化疗)患者的用药情况。结直肠癌未手术未放化疗患者中药治疗共涉及57味中药，累计频次247次，其中出现频次≥4(高频)的中药共18味，累计出现频次为151次(61.13%)。结直肠癌未手术放化疗患者中药治疗共涉及74味中药，累计频次1720次，其中出现频次≥23(高频)的中药共21味，累计出现频次为1116次(64.88%)。结直肠癌术后(包括化疗)患者中药治疗共涉及130味中药，累计频次4847次，其中出现频次≥37(高频)的中药共35味，累计出现频次为3274次(67.55%)(详见表5)。

表5 治疗结直肠癌的中药出现频次统计结果(前二十)

结直肠癌未手术未放化疗、未手术放化疗及术后(包括化疗)患者的高频中药比较结果显示，(见图2)，三个阶段共有中药白术、黄芪、白花蛇舌草、当归、半枝莲、甘草、党参、茯苓、白芍、薏苡仁、陈皮。除此之外，未手术未放化疗与未手术放化疗共有中药还有仙鹤草；未手术未放化疗与术后(包括化疗)共有的还有枳壳、藤梨根、败酱草；未手术放化疗与术后(包括化疗)共有的还有莪术、半夏、山药、木香、女贞子、太子参、麦芽。未手术未放化疗特有的中药有黄精、地榆、槐花；未手术放化疗特有的中药有赤芍、苦参；及术后(包括化疗)特有的中药有人参、熟地黄、砂仁、鸡内金、川芎、枸杞子、山楂、黄连、大黄、红藤、丹参、厚朴、黄芩、神曲。

图2 不同阶段结直肠癌患者高频中药应用比较韦恩图

2.3.3 治疗结直肠癌高频中药类别统计 按功效对高频次中药(其中藤梨根未被收录，不予统计)进行分类归纳。未手术未放化疗、未手术放化疗及术后(包括化疗)患者进行中医药治疗时高频中药类别统计显示，排在前三类的中药从高至低依次为补虚药、清热药、利水渗湿药(见表6)。

表6 不同阶段结直肠癌患者中医药治疗高频中药类别统计

3 讨论

本文共纳入645篇文献，其中未手术未放化疗的文献最少共26篇占4.03%，未手术放化疗的文献共172篇占26.67%，术后(包括化疗)文献最多447篇占69.30%，符合临床实践中结直肠癌目前的治疗是以手术为主，也进一步验证了中医药治疗可以参与到整个结直肠癌治疗的全过程之中[7]，尤其是结直肠癌的辅助治疗及不能放化疗和手术的晚期结直肠癌治疗具有独特优势。

本研究中医证型分布结果表明，前期治疗方法不同，结直肠癌各阶段病机亦不相同。结直肠癌未手术未放化疗患者的常见中医证型分别为毒邪内阻、湿热内蕴、气血亏虚，结直肠癌未手术放化疗患者的常见中医证型分别为脾虚、瘀毒内阻、气血亏虚，结直肠癌术后(包括化疗)患者的常见中医证型分别为脾虚、气血亏虚、脾肾亏虚。研究结果提示,未手术未放化疗患者的证型多呈现单一证型，即可表现湿热、血瘀、痰浊等实证，也可变现为气血两虚等虚证；放化疗、手术等治疗因素的干预下，结直肠癌证型多呈现复合证型，具有本虚标实、虚实夹杂的证候特点，放化疗后虚证证型繁杂，主要以脾等多脏虚衰及气血耗伤为主，实证以瘀毒内阻、湿热蕴结、气滞血瘀多见；术后患者以虚证为主，虚证以脾虚、气血两虚、脾肾两虚、肝肾阴虚等证常见。其结果与已报道的关于结直肠癌中医证型的分析结果类似[8-12]。

在用药规律分析中，本病三个阶段有六成以上的方剂中都应用了白术，表明结果具有健脾益气、燥湿利水的白术是结直肠癌中医药治疗的主要药物。现代研究表明[13，14]，白术具有抗肿瘤作用，可通过抑制肿瘤细胞生长及抑制炎症因子经细胞通路达到抗肿瘤作用；白术还有双向调节胃肠道的作用，分别为兴奋作用和抑制作用。三个阶段用药比较分析表明，三个阶段的用药均以补虚药和清热药为主。补虚药居首位，三个阶段的用药占比基本一致，主要是健脾补气药、补血药、补阴药，这符合补益气血是中医治疗结直肠癌的基本治法。其次是清热药，未手术未放化疗、未手术放化疗及术后(包括化疗)分别占19.21%、15.50%、11.94%，提示清热药在未手术未放化疗中的运用频次高于未手术放化疗及术后(包括化疗)，这与结直肠癌三个阶段的证型特点相符，清热药中主要应用白花蛇舌草、半枝莲等清热解毒药。现代研究表明，白花蛇舌草、半枝莲具有抑制肿瘤、调整机体免疫力、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制癌基因转录等作用[15-17]。

进一步就结直肠癌患者不同阶段中医证型与用药进行关联分析，发现未手术未放化疗阶段或见毒邪内阻、湿热内蕴，或见气血两虚，治疗以清解湿热、消痈散结为主要治则，祛邪攻积的同时兼顾扶正培本，常配合健脾益气、调理脾胃之六君子汤、补中益气汤；用药或用补益气血的白术、黄芪、当归，或应用白花蛇舌草、半枝莲等清热解毒药物；这个阶段的患者常出现出血症状，故同时应用止血药仙鹤草、地榆、槐花。未手术放化疗阶段，由于放化疗干预因素的影响，热毒竭阴耗伤气血，证型变得复杂，呈现虚实夹杂的证型特点，治疗以健脾益气、燥湿利水为主要治则，处方常以四君子汤为基础方，用药则应用健脾益气的白术、黄芪、党参及燥湿利水的茯苓、薏苡仁。术后(包括化疗)阶段，由于手术干预因素的影响，该阶段以脾虚、气血两虚、肝肾两虚等虚证为主，治疗以健脾益气为主要治则，处方常以四君子汤为基础方，用药则以补虚的白术、黄芪、当归、山药为主，同时应用川芎、丹参、莪术等活血化瘀药和麦芽、鸡内金、山楂、神曲等消食药。现代研究表明，四君子汤[18-20]具有诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞生长、调节机体免疫功能及延长荷瘤机体生存期等作用。活血化瘀药[21]可有效改善血液高凝状态，对抗肿瘤、防止肿瘤复发与转移具有重要作用。结直肠癌术后及放化疗后胃肠功能出现紊乱，上述消食药及厚朴、半夏、大黄等能改善术后及放化疗后出现的纳差、呕吐、恶心、腹泻等消化道不良反应[22]。

本文采用数据挖掘方法，通过设计文献检索策略和过程，对40余年中医药治疗结直肠癌的16395篇文献进行整理分析，较全面、系统地比较了结直肠癌患者不同阶段中医证型及用药规律的差异，为中医治疗结直肠癌的临床用药提供参考。