贝伐珠单抗联合FOLFOX4化疗对晚期结直肠癌患者的效果

张靖悦，杨运芳，郑光辉，王福保

（1.平煤神马医疗集团总医院a.肿瘤科；b.普外科，河南 平顶山 467000；2.平顶山第一人民医院普外科，河南 平顶山 467000）

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是常见消化系统肿瘤，发病具有隐匿性，因此约25%患者确诊时已处于晚期阶段，出现病灶转移。近年我国CRC发病率年均升高3%～4%，且呈年轻化趋势；相关数据显示，在常见恶性肿瘤疾病中CRC发病率位居第4，在全部癌症中病死率位居第2，严重威胁患者生命健康［1］。现阶段，临床治疗早期CRC主要进行手术切除，但其5 a复发、转移率可达30%～40%，因此后期化疗等综合治疗方式对CRC患者预后改善意义重大［2］。FOLFOX4［5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）、奥沙利铂（oxaliplatin，L-OHP）、亚叶酸钙（leucovorin，LV）］作为CRC一线化疗方案，整体有效率为25% ～50%，预后较差，因此探讨更为有效的治疗方案意义重大［3］。肿瘤病灶生长、转移均依赖于肿瘤新生血管，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）参与肿瘤血管生成过程，是CRC患者病情进展重要生长因子。贝伐珠单抗属于单克隆抗体，可对VEGF发挥抑制作用，干扰其与相关受体结合，切断血管生成通路，进而发挥抗肿瘤作用。但临床关于贝伐珠单抗应用于CRC的相关研究较少，基于此，本研究选取平煤神马医疗集团总医院收治的98例晚期CRC患者，以研究贝伐珠单抗联合FOLFOX4化疗方案的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年1月至2021年1月平煤神马医疗集团总医院收治的98例晚期CRC患者，按照随机数字表法分为观察组（n＝49）和对照组（n＝49）。对照组男26例，女23例；年龄52～86（68.74±8.32）岁；肿瘤位置结肠癌19例（38.78%），直肠癌30例（61.22%）；低分化腺癌7例（14.29%），中分化腺癌34例（69.33%），高分化腺癌8例（16.33%）；器官转移1个26例，其中肺转移7例，肝转移12例，阴道转移1例，肾上腺转移2例，盆腔转移4例，器官转移≥2个23例。观察组男24例，女25例；年龄51～85（67.86±8.25）岁；肿瘤位置结肠癌22例（44.90%），直肠癌27例（55.10%）；低分化腺癌5例（10.20%），中分化腺癌37例（75.51%），高分化腺癌7例（14.29%）；器官转移1个25例，其中肺转移9例，肝转移10例，阴道转移2例，肾上腺转移2例，盆腔转移2例，器官转移≥2个24例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：（1）符合中国结直肠癌诊疗规范（2017年版）中CRC相关诊断标准［4］；（2）经病理诊断、CT等影像学确诊，存在可测量病灶；（3）处于晚期阶段；（4）预计生存期＞3个月；（5）患者及家属均签署知情同意书。排除标准：（1）肝、心、肾等严重器质性病变；（2）存在除CRC外其他恶性肿瘤；（3）存在多发性脑转移；（4）存在化疗禁忌证，无法耐受本研究治疗方案；（5）伴有血液系统疾病；（6）1个月内曾接受相关化疗治疗；（7）伴有免疫功能障碍；（8）伴有认知障碍或精神疾病。

1.3 研究方法

1.3.1 常规治疗 两组均接受结直肠癌治疗及营养支持等常规干预措施。

1.3.2 对照组 接受FOLFOX4化疗方案。第1天给予患者85 mg·m-2奥沙利铂（远大医药黄石飞云制药有限公司，国药准字H20103130），静脉滴注2 h；第1、2天，给予患者200 mg·m-2亚叶酸钙（上海裕信生物制药有限公司，国药准字H20020575），静脉滴注2 h；第1、2天，静脉推注400 mg·m-25-FU（山东凤凰制药股份有限公司，国药准字H20051312，规格：每支0.25 g）；持续静脉滴注600 mg·m-25-FU。以2周为一个周期，共治疗6个周期。

1.3.3 观察组 接受贝伐珠单抗［Roche Pharma（Schweiz）Ltd.，注册证号S20170035］联合FOLFOX4化疗，将10 mg·kg-1贝伐珠单抗加入100 mL 9 g·L-1氯化钠注射液，每两周1次，第1次持续静脉滴注1.5 h，自第2次起持续静脉滴注1 h。FOLFOX4化疗方案同对照组。以2周为一个周期，共治疗6个周期。

1.4 疗效判定标准治疗6个周期后进行疗效评估：病灶完全消失为完全缓解；病灶减小≥50%为部分缓解；病灶减小＜50%或增大≤25%为稳定；出现新病灶或病灶增大＞25%为进展；客观缓解率为完全缓解与部分缓解例数之和占总例数的百分率，疾病控制率为完全缓解、部分缓解与稳定例数之和占总例数的百分率。

1.5 观察指标（1）疗效。（2）病灶直径及生存质量。分别于治疗前、治疗6个周期后，比较两组病灶直径、Karnofsky功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分，KPS评分计0～100分，分值越高表示生存质量越好。（3）血清肿瘤标志物水平。分别于治疗前、治疗6个周期后，抽取两组5 mL空腹静脉血，离心（4 000 r·min-1，10 min）处理，采用酶联免疫吸附测定法检测血清肿瘤标志物水平，包括基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、VEGF、环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、糖类抗原242（cancer associated antigen-242，CA242）。（4）毒副反应，包括血液毒性、口腔炎、神经毒性、消化道反应、高血压、肝功能异常、尿蛋白及其他。

1.6 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效观察组客观缓解率、疾病控制率高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组疗效对比［n（%）］

2.2 两组病灶直径、KPS评分治疗前两组病灶直径、KPS评分对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6个周期后两组病灶直径较治疗前减小，KPS评分较治疗前升高，且观察组病灶直径小于对照组，KPS评分高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组病灶直径、KPS评分对比（±s）

表2 两组病灶直径、KPS评分对比（±s）

注：与同组治疗前对比，a P＜0.05；KPS为Karnofsky功能状态。

病灶直径KPS评分／分组别例数／cm治疗前治疗6个周期后个周期后对照组 49 4.07±1.70 3.36±1.23a 73.06±3.40 75.62±4.87治疗前治疗6 a观察组 49 4.25±1.79 2.47±1.10a 72.33±3.49 80.57±4.92a t 0.510 3.776 1.049 5.005 P 0.611＜0.001 0.297＜0.001

2.3 两组血清肿瘤标志物治疗前两组血清MMP-9、CEA、VEGF、COX-2、CA242水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6个周期后两组血清MMP-9、CEA、VEGF、COX-2、CA242水平均较治疗前下降，且观察组血清 MMP-9、CEA、VEGF、COX-2、CA242水平均低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血清肿瘤标志物对比（±s）

表3 两组血清肿瘤标志物对比（±s）

注：与同组治疗前对比，a P＜0.05；与对照组治疗6个周期后比较，b P＜0.05；MMP-9为基质金属蛋白-9；CEA为癌胚抗原；VEGF为血管生成因子；COX-2为环氧化酶-2；CA242为糖类抗原242；1 U＝16.67 nkat。

组别例数 MMP-9／（mg·L-1） CEA／（μg·L-1）VEGF／（ng·L-1） COX-2／（ng·L-1）CA242／（U·mL-1）对照组49治疗前304.63±28.19 158.32±10.36 419.46±36.66 704.48±53.37 66.47±9.32治疗6个周期后247.94±23.48a 94.54±15.36a 382.33±29.72a 394.77±38.86a 49.23±6.35a观察组49治疗前301.84±26.30 161.55±11.46 423.17±35.24 709.64±56.79 65.26±8.35治疗6个周期后191.42±20.16ab 62.33±14.90ab 305.43±30.29ab 310.81±41.95ab 28.46±5.22 ab

2.4 两组毒副反应两组毒副反应（血液毒性、口腔炎、神经毒性、消化道反应、高血压、肝功能异常、尿蛋白及其他）对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组毒副反应对比［n（%）］

3 讨论

CRC发病早期症状隐匿，且早期行切除术后复发、转移率较高，多数中晚期CRC患者已出现转移灶，累及其他组织器官，而CRC病灶转移是导致患者病死的重要因素。现阶段，FOLFOX4是晚期CRC一线化疗方案，可一定程度抑制肿瘤病灶侵袭，但其化疗效果已进入瓶颈，需探寻更为有效的治疗方案，改善患者预后，延长生存时间［5］。近年来靶向治疗联合化疗的治疗方案成为晚期CRC临床研究重点。

CRC发生、进展过程中肿瘤血管生成的作用极为重要［6］。VEGF属特异性多功能因子，直接参与肿瘤血管形成过程，具有促血管内皮细胞生长、促新血管形成的作用，是调节血管生成的关键因子［7］。贝伐珠单抗为针对VEGF的单克隆抗体，以VEGF为靶点，竞争性结合相关受体，抑制VEGF通路，干扰内肿瘤血管皮细胞生长分裂，同时减少新生血管，肿瘤细胞无法获取增殖所需养分而逐渐凋亡，进而控制晚期CRC病情［8］。此外有研究显示，贝伐珠单抗还可改善血管通透性、减小组织间隙压，提高肿瘤细胞内化疗药物浓度，进一步促使肿瘤血管正常化；贝伐珠单抗针对性结合CRC分子靶点，既可抑制癌细胞活性，又尽可能地降低机体正常细胞的毒副反应［9］。本研究结果显示，观察组客观缓解率、疾病控制率高于对照组，治疗6个周期后观察组病灶直径小于对照组，KPS评分高于对照组；两组毒副反应对比，差异无统计学意义。由此可见，贝伐珠单抗联合FOLFOX4化疗治疗晚期CRC患者疗效确切，可促进病灶减小，提高患者生存质量。原因可能为贝伐珠单抗与FOLFOX4化疗联用有利于调整病灶脉管系统，扭曲肿瘤组织结构，提高药物运输效率并促进药物吸收，进一步抑制肿瘤病灶进展、侵袭［10］。

相关研究显示，MMP-9属基质金属蛋白酶，可降解细胞外基质，参与肿瘤细胞生长、发育、转移等过程，在CRC病情进展中发挥重要作用；当CRC发生时，CEA呈高表达，是肿瘤病灶发生、侵袭系统性治疗过程中的重要监测指标［11］。COX-2属诱导性酶，在正常情况下表达极低，其水平与消化系统肿瘤联系密切，CRC发生时COX-2呈上升趋势，可反映CRC患者肿瘤情况；CA242属糖类抗原，其水平与CRC病情进展呈正相关，在CRC患者抗肿瘤免疫功能中发挥重要作用［12］。本研究结果显示，治疗6个周期后观察组血清MMP-9、CEA、VEGF、COX-2、CA242水平均低于对照组，提示贝伐珠单抗联合FOLFOX4化疗治疗晚期CRC可有效降低血清肿瘤标志物水平，对患者病情控制具有积极意义。原因可能在于，相对于单独化疗，加用贝伐珠单抗有利于提高肿瘤内部FOLFOX4化疗渗透作用，抑制血清MMP-9、CEA、VEGF、COX-2、CA242分泌，增强抗肿瘤效果［13］。

综上所述，贝伐珠单抗联合FOLFOX4化疗治疗晚期CRC患者疗效确切，可有效降低血清肿瘤标志物水平，促进病灶减小，提高患者生存质量。