万古霉素在脓毒症合并急性肾损伤患者中的应用

张绵锋，李智业，吴苏武

汕头市中心医院重症医学科，广东 汕头 515000

脓毒症是一种较为常见的感染内科疾病，临床表现为发热、心率加快及呼吸困难等，其主要致病原因为胆管炎、腹膜炎及严重烧伤等，具有病情危重、病死率较高等特点，病情严重可能导致患者产生休克、脏器功能衰竭等，甚至威胁患者生命安全[1]。急性肾损伤（AKI）是脓毒症患者最常见的并发症，研究证实伴有AKI的脓毒症患者病死率明显高于未并发AKI脓毒症患者[2]。连续性肾脏替代治疗（CRRT）是目前临床治疗脓毒症合并AKI的主要方式，可有效清除患者体内机体水分与有毒物质，临床效果显著[3]。但随着医学技术不断发展，患者与医学工作者已不满足于此治疗现状，部分学者开始积极探究更显著的治疗方式。鉴于此，该研究选取2019年1月—2020年12月该院收治的76例患者为研究对象，旨在探讨万古霉素在脓毒症合并AKI患者中的应用效果，以期为临床工作提供参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院ICU收治的76例脓毒症患者，按照有无合并AKI分为观察组（合并AKI患者30例）与对照组（未合并AKI患者46例）。其中观察组男18例，女12例；年龄41～72岁，平均年龄（53.17±2.06）岁。对照组男29例，女17例；年龄39～74岁，平均年龄（53.08±2.14）岁。两组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。该研究经该院医学伦理委员会批准后开展。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①均符合《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南》[4]中有关脓毒症诊断标准；②观察组均符合《急性肾损伤诊断与分类专家共识》[5]中有关AKI诊断标准；③入组前未曾接受过肾毒性药物治疗；④患者及其家属均知情且自愿签署同意书。排除标准：①伴精神异常者；②伴凝血功能异常者；③伴恶性肿瘤者；④伴免疫功能障碍者；⑤合并慢性肾功能衰竭或中枢神经系统病变者。

1.3 方法

两组均予以脓毒症常规治疗，在此基础上加用注射用盐酸万古霉素[CJ HealthCare Corporation，规格：0.5 g/支（相当于万古霉素50万U）]治疗，取0.5 g万古霉素加入10 mL注射用水溶解，而后在100 mL的5%葡萄糖溶液中稀释，滴注时间需＞60 min，1 g/12 h，可依据年龄、症状适当加减用量，2 g/d。两组患者均持续监测万古霉素血药浓度，并根据血药浓度调整剂量。万古霉素浓度送至金域医学检验。

1.4 观察指标

记录两组治疗前、治疗3 d后炎症指标、肾功能变化情况以及毒副作用发生情况。①采集两组患者治疗前、治疗3 d后清晨空腹静脉血2～4 mL，采用高速离心机（盐城市安信实验仪器有限公司，型号：AXDL6M）以3 000 r/min离心10 min后提取出上层血清。采用半自动生化分析仪（南京美宁康诚生物科技有限公司，型号：Mokosensor-C100）检测超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平，采用全自动特定蛋白分析仪（型号：普门PA-990）进行血培养实验，采用免疫荧光定量分析仪（型号：NRM-FI-1000）检测降钙素原（PCT）水平，均以酶联免疫吸附法测定，检测试剂盒均由广州菲康生物技术有限公司提供；②采用全自动生化仪（型号：AU680 ISE）测定肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）指标；③不良反应主要包括红人综合征、耳鸣及呼吸困难。

1.5 统计方法

采用SPSS 24.0统计学软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，进行t检验；计数资料采用[n(%)]表示，进行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组炎症指标比较

两组治疗3 d后hs-CRP、PCT水平均较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者炎症指标对比（±s）Table 1 Comparison of inflammation indexes between the two groups(±s)

表1 两组患者炎症指标对比（±s）Table 1 Comparison of inflammation indexes between the two groups(±s)

注：与同组治疗前相比，a P＜0.05

组别 时间 hs-CRP（mg/L） PCT（ng/mL）观察组(n=30)对照组(n=46)t值P值观察组(n=30)对照组(n=46)t值P值治疗前治疗3 d后76.53±14.02 16.03±4.59 27.199＜0.001（40.67±9.51）a（10.58±3.06）a 19.991＜0.001 6.27±1.03 1.07±0.19 33.492＜0.001（3.02±0.04）a（0.48±0.09）a 145.249＜0.001

2.2 两组肾功能指标比较

两组治疗3 d后Cr及BUN水平较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者肾功能指标对比（±s）Table 2 Comparison of renalfunction indexes between the two groups(±s)

表2 两组患者肾功能指标对比（±s）Table 2 Comparison of renalfunction indexes between the two groups(±s)

注：与同组治疗前相比，a P＜0.05

组别 时间 Cr（μmol/L） BUN（mmol/L）观察组(n=30)对照组(n=46)t值P值观察组(n=30)对照组(n=46)t值P值治疗前治疗3 d后322.85±147.06 208.74±108.15 3.895＜0.001（244.36±124.52）a（138.17±86.25）a 4.395＜0.001 22.84±9.67 10.02±5.34 7.435＜0.001（15.29±6.04）a（4.76±3.12）a 9.980＜0.001

2.3 两组不良反应比较

两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者不良反应发生率对比[n(%)]Table 3 Comparison of the incidence of adverse reaction between the two groups[n(%)]

3 讨论

脓毒症是一类可严重威胁患者生命健康的感染科疾病，临床发病率约为0.7%。由于近些年临床抗菌药物使用率不断增加，导致脓毒症发病率逐年呈上升趋势[6]。AKI是脓毒症患者最主要并发症之一，具有较高临床病死率[7]。目前临床认为脓毒症并不是简单的炎症反应过程，而是与患者免疫功能及促炎反应密切相关[8]，因此对于脓毒症伴AKI的治疗方案具有一定争议。

CRRT是目前临床公认治疗脓毒症伴AKI的最有效方式之一，可有效清除患者体内炎症介质及过度表达的细胞因子[9]。但随着疾病进展及治疗方式迭代，医学工作者正在探究如何进一步提升脓毒症伴AKI的治疗效果。万古霉素属于三环糖肽类抗生素，进入机体后可从肾小球滤过，途经近端肾小管重吸收与分泌后排出体外；万古霉素还可有效抑制细菌细胞壁合成，具有显著杀菌作用，还可改变细菌细胞膜通透性，抑制细菌RNA合成，能有效杀灭对其敏感的脓毒症致病菌，对脓毒症患者伴有的炎性因子高表达状态具有显著抑制效果[10-12]。万古霉素在体内基本不代谢，给药剂量的90%以原形经肾脏清除，当患者出现肾功能损害时，万古霉素半衰期延长，容易出现药物蓄积；而当在接受CRRT治疗的患者中使用时，万古霉素可经CRRT清除，清除效率远高于普通透析[13-15]。鉴于在脓毒症合并AKI患者中应用万古霉素可能出现的复杂药代动力学改变，为安全有效的使用万古霉素，需监测万古霉素的血药浓度，及时调整万古霉素的使用剂量。该研究结果显示，两组治疗3 d后观察组和对照组hs-CRP[（40.67±9.51）mg/L vs（10.58±3.06）mg/L]、PCT水平[（3.02±0.04）ng/mL vs（0.48±0.09）ng/mL]均较治疗前下降；两组治疗3 d后Cr[（244.36±124.52）μmol/L vs（138.17±86.25）μmol/L]及BUN水平[（15.29±6.04）mmol/L vs（4.76±3.12）mmol/L]较治疗前下降；尽管脓毒症需要临床多种治疗手段共同干预，从该研究中可看出，对脓毒症合并AKI患者定期监测万古霉素的血药浓度，并根据血药浓度调整剂量，万古霉素在脓毒症合并AKI患者中可有效应用。而该研究结果显示，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），提示万古霉素并不影响脓毒症合并AKI患者的治疗安全性。目前少有临床将万古霉素应用于治疗脓毒症合并AKI患者的相关报道，故该次研究为临床应用开辟了新路径。但由于该研究纳入样本量有限及未进行远期随访等因素，可能会导致结果存在一定局限性与偏差，而且尚无较多的循证学依据可作为理论支持，因此需在日后进一步增加研究样本量，行多中心、前瞻性的研究加以验证结果的真实性与结论的可靠性，旨在为临床提供更为合理的依据。

综上所述，对脓毒症合并AKI患者定期监测万古霉素的血药浓度，并根据血药浓度调整剂量，万古霉素在脓毒症合并AKI患者中可安全有效应用，值得临床借鉴使用。