糖原累积病Ⅲ型并发横纹肌溶解症1例并文献复习

李蕴熙，刘江琳，赵翠芬

山东大学齐鲁医院儿科，山东 济南 250012

糖原累积病（glycogen storage disease,GSD）是一组以糖代谢紊乱为特征的罕见遗传病，根据缺陷酶类型的不同，分为0-ⅩⅤ共16种类型[1]。GSDⅢ型是编码糖原脱支酶的AGL基因突变引起的常染色体隐性遗传病，酶活性缺乏导致糖原分解障碍，形态结构异常的短侧链糖原在肝脏、肌肉中广泛贮积，导致肝大、低血糖、高脂血症、生长迟缓等一系列临床症状。

横纹肌溶解症（rhabdomyolysis,RM）是多种因素导致横纹肌细胞损伤、细胞膜结构破坏、细胞内容物释放入血所引起的临床综合征，临床表现为肌痛、肌无力、血清肌酸激酶升高、血尿肌红蛋白阳性等，儿童少见。运动诱发的RM在糖原累积病患儿中以GSDⅤ型（McArdle病）为主，GSDⅢ型并发RM罕见，且GSDⅢ型患者青春期时肝大、代谢紊乱症状多已改善，肌病表现尚不典型，易误诊、漏诊。该文将于2021年5月11日对1例GSDⅢ型并发RM病例进行回顾分析，并结合文献，总结其发病机制、临床表现及治疗手段，提高临床医师对该病的认识。现报道如下。

1 一般资料

患儿男，13岁2个月，因“运动时晕厥1次”入院。患儿2021年5月11日体育课跑几百米时出现晕厥，意识恢复后自觉腿痛、胸痛、无力、多汗，无发热、咳嗽等其他症状，查血清肌酸激酶（creatine kinase,CK）最高值25 880 U/L[参考范围（下同）：26～174 U/L],肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB,CK-MB）772 U/L（0～25 U/L），谷丙转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）152 U/L（5～40 U/L），谷草转氨酶（aspartate transaminase,AST）393 U/L（8～40 U/L），乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase,LDH）1 693 U/L（109～245 U/L），肌红蛋白（myoglobin,MB）＞3 000 ng/mL（0～80 ng/mL），血糖、肾功能正常。尿蛋白1+，尿隐血3+，尿红细胞0/μl，病程中未见尿色异常。呼吸道病原体、凝血系列、肝炎系列、脑电图、颅脑CT无异常。诊断为“横纹肌溶解症”，给予“补液、保肝”等治疗15 d，腿痛、胸痛好转，复查ss肝酶、肌酶仍高，见表1。于2021年5月27日就诊于该院。患儿既往体健，系G2P3，出生史、生长发育史无异常。父母非近亲婚配，G1P1、G1P2为双胞胎女孩，18岁，体健，家族中无类似患者。

表1 不同时间患儿实验室检查结果分析Table 1 Analysis of Laboratory examination results of children at different times

体格检查：体温36.3℃，心率102次/min，呼吸21次/min，血压133/70 mmHg，体质量77 kg，身高160 cm，体质指数（body mass index,BMI）30.0 kg/m2。神志、精神好，体型肥胖，发育正常，无特殊面容。皮肤黏膜无黄染、皮疹、出血点等，心肺腹查体未见异常。四肢肌力、肌张力正常。

初步诊断：①晕厥原因待查；②肝酶、肌酶升高原因待查：横纹肌溶解症，遗传代谢病。

入院后完善检查：ALT 83 U/L[参考范围（下同）：9～50 U/L]，AST 115 U/L（15～40 U/L），CK 1 484 U/L（38～174 U/L），CK-MB 66.4 ng/mL（0.3～4.0 ng/mL），LDH 315 U/L（120～230 U/L），血清Mb 272.5 ng/mL（0～70 ng/mL），血糖3.86 mmol/L（3.9～6.1 mmol/L），铜蓝蛋白143.18 mg/L（150～300 mg/L），血清乳酸2.6 mmol/L（0.7～2.1 mmol/L），血清氨44μmol/L（9～33μmol/L），血常规、尿便常规、血电解质、肾功、血脂、甲胎蛋白、肌钙蛋白I、N端脑钠肽前体、甲状腺功能、风湿相关抗体无异常。超声心动图：肺动脉瓣返流（轻度），三尖瓣返流（轻度）。动态心电图：窦性心律，ST呈J型抬高，一过性T波改变。颅脑MRI平扫：左颞极前内侧蛛网膜囊肿待排，腺样体肥大，额窦炎症；腹部CT平扫+增强扫描：肝硬化，脾大，下腔静脉肝内段局部略窄；门静脉血管CTA：门静脉管腔略增宽，以门静脉左支矢状部为著，考虑门静脉高压。见图1。上消化道造影：食道正常，胃窦炎。

图1 腹部CT+门静脉CTA：肝脏形态失常，左右叶比例失调，边缘呈波浪状；脾大；门静脉管腔增宽Figure 1 Abdominal CT+portalvein CTA:liver morphology is abnormal,left and right lobes are out of proportion,with wavy edges;splenomegaly;portalvein lumen widening

患儿符合RM诊断标准[2]：①肌痛、肌无力等临床表现；②CK>1 000 U/L；③血尿肌红蛋白升高；④尿潜血阳性，但镜下无红细胞；⑤除外心肌梗死、脑梗死等疾病；RM诊断明确。经详细询问病史、积极完善检查，补充以下信息：①患儿近1年来易饥饿、易头晕，进餐后缓解；②平时运动后易疲劳；③合并肝硬化、门静脉高压；④可排除感染、药物、中毒、糖尿病、甲状腺功能异常、结缔组织病等诱发RM的可能病因。结合上述临床资料，考虑遗传代谢病如线粒体肌病、脂肪或糖代谢紊乱可能性不能除外，经患儿家属知情同意后，对其一家五口进行基因测序，发现患儿AGL基因c.1735+1G＞T纯合突变，其父母及两个姐姐均存在c.1735+1G＞T杂合突变。见图2。最终诊断：①糖原累积病Ⅲ型;②横纹肌溶解症。

图2 患儿及其父母、姐姐基因测序结果Figure 2 The results of gene sequencing of the child,his parents and sister

2 讨论

RM病因分为获得性与先天性[3]，获得性病因包括药物、中毒、感染、内分泌代谢异常、自身免疫性肌病等，先天性病因包括糖代谢障碍、脂肪酸代谢障碍、线粒体肌病、肌营养不良等，其中儿童RM以感染诱发最常见，其次与运动相关[4]。GSD合并RM患儿主要见于GSDⅤ型、GSDVⅡ型、GSDXⅡ型，GSDⅢ型并发RM罕见，尚无相关病例报道。

GSDⅢ型是AGL基因突变导致糖原脱支酶活性缺乏引起的糖原分解障碍性疾病，糖原脱支酶为双功能酶，具有低聚-(1,4→1,4)-葡聚糖转移酶和ɑ-1,6-葡萄糖苷酶两种催化活性，分别参与转移糖原侧链末端3个葡萄糖残基至直链、分解糖原分支点的ɑ-1,6-糖苷键，见图3。根据缺陷酶的类型及受累器官不同，GSDⅢ型分为a,b,c,d,4种亚型，GSDⅢa型约占85%，肝脏、肌肉均受累；GSDⅢb型约占15%，仅肝脏受累；GSDⅢc型、GSDⅢd型罕见。该患儿诊断为GSDⅢa型。

图3 糖原分解过程（六边形表示葡萄糖单体）Figure 3 Glycogen decomposition process(Hexagon represents glucose monomer)

GSDⅢ型患者在儿童期表现为肝病相关症状，如肝肿大、酮症性低血糖、高脂血症、生长发育迟缓等，因糖异生不受影响，严重低血糖少见。此类表现多在青春期后改善[5]，可能与肝脏进行性纤维化及葡萄糖需求量相对减少有关，并非肝病逆转。相关文献报道，GSDⅢ型患者异常糖原贮积造成肝细胞损伤，在病程早期即普遍存在肝纤维化，随着患者预期寿命延长，成年期可能出现严重肝脏并发症如肝硬化、肝细胞癌等[6]。该患儿ALT、AST、空腹血糖轻度异常，血脂正常，与文献报道基本相符。但肝硬化、门静脉高压出现早，远期出现肝功能衰竭、肝癌的风险大，应密切随访。

由于肌细胞内糖原持续贮积，GSDⅢ型患者多于30～40岁表现出进行性肌无力、肌萎缩等肌病症状[7]。Preisler N等[8]的研究表明，GSDⅢ型年轻患者运动不耐受与骨骼肌能量供应不足有关，运动前补充葡萄糖可提高运动耐力，通常不出现肌挛缩、RM等严重并发症。ATP是骨骼肌收缩直接供能物质，跑步、游泳等中等强度运动时，ATP主要来源于糖原代谢[9]。与GSDⅤ型不同，GSDⅢ患者体内糖原磷酸化酶活性正常，运动早期糖原分解产生1-磷酸葡萄糖，转化为6-磷酸葡萄糖后经糖酵解、三羧酸循环等途径，产生ATP为骨骼肌收缩提供能量，因此GSDⅢ型患者一般不会在运动早期发生“能量危机”出现RM。该患儿运动早期无不适，运动时间较长时，因糖原代谢受阻，血糖水平持续降低，低血糖导致意识丧失，同时ATP产生不足，肌细胞Na+-K+泵、Ca2+泵等功能受损，细胞内Na+、Ca2+浓度升高，细胞肿胀,钙依赖蛋白酶、磷脂酶被激活，细胞膜破坏，细胞内容物释放入血液循环，导致RM[10]。心脏受累以无症状性肥厚型心肌病（左心室肥厚为主）最常见[11]，亦可表现为心律失常、肺动脉高压[5]，严重者可出现心源性猝死。该患儿目前无心肌肥厚、心律失常，需继续随访，及时发现病变，避免不良心血管事件发生。

AGL基因位于染色体1p21，全长85 KB，含35个外显子，目前ClinVar数据库已有180余种致病性突变，包括一系列无义突变、错义突变、剪切突变等，尚未发现突变热点区。该患儿AGL基因c.1735+1G＞T纯合变异，其父母及两个姐姐为c.1735+1G＞T杂合携带者。c.1735+1G＞T使内含子区第1735+1位碱基由鸟嘌呤突变为胸腺嘧啶，破坏了固有的经典剪接受体位点，14号外显子跳跃突变，导致AGL基因编码酶活性缺失，该变异是亚洲人最常见的变异类型[12]。

GSDⅢ型治疗主要是通过饮食管理维持血糖平稳，但应避免高糖摄入。生酮饮食、高蛋白饮食或补充生玉米淀粉对改善低血糖、肝肿大、生长迟缓、心肌肥厚等的有效性均有报道[13-16]。肝移植术适用于严重肝功能障碍、肝硬化、肝细胞癌患者缓解症状，但可能导致肌病、心肌病恶化，应谨慎选择。未来基因相关治疗有可能成为新的有效治疗手段[17-18]。该患儿明确诊断后给予高蛋白饮食，随访3个月，空腹血糖控制正常，运动不耐受症状较前好转，其他症状改善证据仍需进一步随访。

综上所述，对于急性横纹肌溶解的患儿应首先明确是否存在获得性病因，不明原因者建议全面完善检查，避免误诊、漏诊；当患儿轻度活动即出现横纹肌溶解，应考虑是否存在遗传代谢性疾病；另外，临床医生应提高对罕见病的认识，争取早诊断、早治疗、改善预后。