前庭性偏头痛患者血清5⁃HT、NO、MMP⁃9及CGRP的检测及临床意义

许晓辉 段智慧 蔡卫卫 刘海林

前庭性偏头痛（Vestibular migraine，VM）是偏头痛中十分常见的一种类型，约占偏头痛的10.3%～21%［1⁃2］。VM 可引发患者反复眩晕发作，临床主要表现为中枢性眩晕或外周性眩晕疾病，对患者的日常生活造成极大不便。由于该病属于跨学科疾病，患者可能会就诊于神经内科或耳鼻喉科，而两科室医生的关注点不同，易导致漏诊或误诊［3］。现阶段，临床对于偏头痛的主要病理生理机制仍未完全明确。部分学者认为，偏头痛的发生可能与5⁃羟色胺（5⁃hydroxytryp⁃tamine，5⁃HT）、降钙素基因相关肽（Calcitonin gene⁃related peptide，CGRP）等神经递质的紊乱息息相关［4⁃5］。也有学者指出，一氧化氮（Nitric oxide，NO）、基质金属蛋白酶9（matrix metalloprotein⁃9，MMP⁃9）可能会扩张血管、改变大脑血管的通透性，从而导致偏头痛的发生［6⁃7］。VM 的发病机制与普通偏头痛的发病机制有一定程度的类似之处，因而推测上述因子也可能会直接或间接参与到VM 的发生、发展中。故本研究将探讨VM 患者血清5⁃HT、NO、MMP⁃9及CGRP 水平特征，并分析其临床意义，以期为VM的发病机制及病情辅助评估等提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年9月至2020年9月郑州大学附属洛阳中心医院收治的60 例VM 患者为研究组，其中男24 例，女36 例；平均年龄（39.13±5.11）岁。纳入标准：①均符合《前庭性偏头痛诊治专家共识（2018）》［8］中相关诊断标准；②经脑电图、脑部CT 及MRI 等检查无器质性病变、颅内感染等其他脑功能异常；③年龄18～70 周岁；④病程>1年；⑤入组前1个月内未接受过相关治疗；⑥配合度高，自愿检测相关指标。排除标准：①紧张性头痛、偏瘫性头痛、高血压头痛等其他类型头痛；②出血、感染等引发的继发性头痛；③脑卒中后遗症者；④合并恶性肿瘤、下丘脑⁃垂体内分泌疾病、先天免疫缺陷性疾病；⑤合并肝、肾、心功能异常；⑥合并精神疾病，存在认知功能障碍无法正常沟通者；⑦孕妇、哺乳期妇女；⑧既往有药物或酒精滥用史。另选取同期于本院体检的60 例健康人员为对照组，其中男22 例，女38 例；平均年龄（39.86±5.02）岁。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），均衡可比。本院伦理委员会已通过此项目，患者知情并同意参与。

1.2 检测指标及方法

1.2.1 血清学指标检测

采集2 组清晨空腹静脉血10 mL，离心分离上清。采用酶联免疫吸附法检测血清5⁃TH、MMP⁃9及CGRP 水平，试剂盒均购自上海康朗生物科技有限公司。血清NO 水平采用分光光度计检测。

1.2.2 头痛及眩晕症状指标评估

采用问卷调查方式对研究组患者进行头痛及眩晕发作频次和平均持续时间的调查，以1 个月内发作次数为准。

1.2.3 偏头痛疼痛程度评估

采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）［9］评估研究组患者偏头痛疼痛程度，量表总分0～10 分，分值越低提示疼痛越轻。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行统计分析，计量资料以（±s）表示，对计量资料进行正态性检验，如果各组均满足正态性且两组间方差齐，采用两样本独立t检验比较两组间差异性；采用Pearson相关性分析血清5⁃HT、NO、MMP⁃9 及CGRP 水平与VM 患者偏头痛及眩晕之间的相关性，以P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清5⁃HT、NO、MMP⁃9及CGRP水平比较

研究组患者血清5⁃HT 水平明显低于对照组，而血清NO、MMP⁃9 及CGRP 水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组血清5⁃HT、NO、MMP⁃9 及CGRP 水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum 5⁃HT，NO，MMP⁃9 and CGRP levels between the two groups（±s）

表1 两组血清5⁃HT、NO、MMP⁃9 及CGRP 水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum 5⁃HT，NO，MMP⁃9 and CGRP levels between the two groups（±s）

组别研究组对照组t 值P 值n 60 60 5⁃HT（μg/L）80.49±15.93 112.96±18.54 10.289<0.001 NO（ng/L）101.35±21.27 47.08±9.31 18.105<0.001 MMP⁃9（μg/L）192.57±40.82 108.93±29.61 12.847<0.001 CGRP（ng/L）59.02±8.95 45.13±6.73 9.608<0.001

2.2 VM 患者头痛及眩晕发作频次、平均持续时间及VAS 评分情况

研究组VM 患者偏头痛发作频次为（8.05±2.53）次/月，发作持续时间为（17.26±5.44）h，疼痛程度VAS 评分为（6.98±2.31）分；研究组VM 患者眩晕发作频次为（5.38±1.72）次/月，发作持续时间为（25.88±8.12）h。

2.3 血清5⁃HT、NO、MMP⁃9 及CGRP 水平与VM患者偏头痛的关系

Pearson 相关性分析结果显示，血清5⁃HT 水平与VM 患者偏头痛的发作频次、平均持续时间及VAS评分均呈负相关关系（P<0.05），而血清NO、MMP⁃9 及CGRP 水平与VM 患者偏头痛的发作频次、平均持续时间及VAS评分均呈正相关关系（P<0.05）。见表2。

表2 血清5⁃HT、NO、MMP⁃9 及CGRP 水平与VM 患者偏头痛的关系Table 2 The relationship between serum 5⁃HT，NO，MMP⁃9，CGRP levels and migraine in VM patients

2.4 血清5⁃HT、NO、MMP⁃9 及CGRP 水平与VM患者眩晕的关系

Pearson 相关性分析结果显示，血清5⁃HT 水平与VM 患者眩晕的发作频次、平均持续时间均呈负相关关系（P<0.05），而血清NO、MMP⁃9 及CGRP 水平与VM 患者眩晕的发作频次、平均持续时间均呈正相关关系（P<0.05）。见表3。

表3 血清5⁃HT、NO、MMP⁃9 及CGRP 水平与VM 患者眩晕的关系Table 3 The relationship between serum 5⁃HT，NO，MMP⁃9，CGRP levels and dizziness in VM patients

3 讨论

国际头痛分类标准将VM 归类为一种特殊的疾病，并将之视作一种可能和偏头痛有关的周期综合征，患者常存在眩晕、头晕和平衡失调等［10］。目前对于VM 的发病机制仍处于积极探索中，有学者推测其可能与普通偏头痛、前庭性眩晕的发病机制存在一定相似之处［11］。

5⁃HT 在大脑皮层质、神经突触内的水平尤其高，其作为一种抑制性神经递质与神经兴奋抑制联系十分紧密，对于调节大脑精神活动及血流等方面具有极为重要的作用［12］。既往文献显示，偏头痛患者体内5⁃HT、CGRP 水平异常，而使用5⁃羟色胺受体激活剂能够明显减轻患者偏头痛的发作［13］。本研究在VM 患者也发现了类似的结论，VM 患者血清5⁃HT、CGRP 水平异常，并与VM 症状指标相关。对于VM 患者而言，由于其中枢5⁃HT 功能低下，会使机体内的兴奋性和抑制性神经通路的稳态平衡失衡，对三叉神经血管系统起到激活作用，从而使得P物质等神经递质、神经激肽A 及CGRP 的释放大大增加，促使脑膜血管的过度扩张并出现血管炎症，如血浆渗出、肥大细胞脱颗粒等，继而引发头痛症状；同时，由于中枢神经系统中负责平衡及痛觉的传导通路间存在相互重叠作用，前庭神经核与三叉神经核间也有纤维连接，因而可能会引发前庭眩晕症状。

研究发现，NO具有扩张血管、参与信息传递、抑制血小板聚集等众多作用，在偏头痛患者中水平异常，可能参与了偏头痛的发生机制［14］。本研究结果提示血清NO 水平的异常变化可能是导致VM 病情进展的重要因素之一。推测，在VM患者中，随着脑血管通透性的增加，患者的血清NO 水平进一步上升，而血清NO 水平的动态改变可能会导致颅内外血管舒缩功能障碍，形成水肿、血管痉挛等，加重缺血状况，引发偏头痛的发作。Yao等［15］研究还指出，NO可以通过激活三叉神经节神经元Akt/GSK⁃3β/NF⁃κB信号通路来上调与偏头痛相关的CGRP水平，从而加重偏头痛病情。

既往研究显示，MMP⁃9 在中枢神经系统的急慢性损伤等病理生理过程中扮演了重要角色，推测血清MMP⁃9 水平的异常升高可能是加速偏头痛发作的潜在机制之一［16］。本研究结果证实，VM患者中存在血清MMP⁃9 含量的异常升高，且其与偏头痛及眩晕的症状指标呈正相关关系。MMP⁃9是基质金属蛋白酶家族的成员之一，其与血⁃脑脊液屏障微小损伤关系紧密，因而在神经源性炎症机制中发挥重要作用［17］。本研究推测，VM 患者的脑血管痉挛损伤诱使主要表达于血管内皮细胞中的MMP⁃9 被大量激活，并作用于血管基底膜，从而造成血管基底膜成分水解，进而引发血管源性脑水肿，加重偏头痛的发作，并形成炎症瀑布反应。同时，病理条件下，当机体出现神经血管反应时，MMP⁃9 的大量增加可导致脑出血、继发性脑水肿等后续脑血管事件，加重病情进展，因此MMP⁃9 也可作为潜在指标之一用于预测VM 的发生程度。

综上，VM 患者血清5⁃HT 水平降低，NO、MMP⁃9 及CGRP 水平升高，且患者症状程度和上述各项指标存在一定相关性，临床可以通过监测上述指标的变化来帮助判断患者病情进展。