CK19、CRP、ALB检测对结直肠癌术后疗效和预后的评估价值

赵贺 王冲 张文静 卢晓华

结直肠癌在中国的恶性肿瘤发病率中居于第三位，仅次于肺癌、胃癌［1⁃3］。随着生活环境的改变，结直肠癌的发病率呈不断上升的趋势，对人类生命安全造成严重威胁［4⁃5］。对于晚期结直肠癌患者来说，外科手术也难以根治，需在术后结合放、化疗方案治疗，延长患者生存期。对于肿瘤疾病，临床上常通过血清肿瘤标志物水平的检测来评估患者的治疗效果及预后情况［6］。研究显示，细胞角蛋白在肿瘤细胞的凋亡过程中发挥了重要作用，角蛋白19（cytokeratin19，CK19）是一种良好的上皮性表达指标，外周血中的细胞具有分泌CK19 mRNA 的作用，因此肿瘤患者体内的CK19 呈现高表达水平［7］。既往文献证实，结直肠癌患者的C⁃反应蛋白（C⁃reactive protein，CRP）水平升高、白蛋白（Albumin，Alb）受肿瘤影响出现异常［8］。本文主要研究CK19 联合CRP、ALB 检测对结直肠癌术后化疗疗效及预后评估中的应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年3月至2020年3月首都医科大学附属北京世纪坛医院收入治疗的112 例经临床及手术活检确诊为结直肠癌的患者作为研究对象。纳入标准：①均满足结直肠癌的诊断标准［9］，且经病理学等专科检查确诊；②病历资料完整无缺损；③在本院治疗前3 个月内未进行过相关放化疗，且未服用激素类药物；④肿瘤未出现转移者；⑤均为术后化疗；⑥本研究通过院伦理委员会批准同意，受试者或家属已签署知情同意书。排除标准：①有血液系统或传染性疾病者；②排除合并其他恶性肿瘤疾病者；③有严重心、肺、肾等重要脏器疾病者；④免疫功能缺陷者；⑤合并精神疾病者；⑥化疗不耐受者。男79 例，女33 例；平均年龄（47.84±5.48）岁；肿瘤TNM 分期：Ⅱ期36 例，Ⅲ期42 例，Ⅳ期34 例；病灶大小：病灶长度≥5 cm 者58 例，病灶长度<5 cm 者54 例。

1.2 方法

1.2.1 化疗方法

患者术后化疗方案采用5⁃氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂。术后Ⅱ～Ⅲ期患者予以奥沙利铂85 mg/m2及亚叶酸钙400 mg/m2进行静脉滴注，分别在2 h 内完成滴注；5⁃氟尿嘧啶静脉推注400 mg/m2后，按照2 400 mg/m2进行46 h 静脉滴注。Ⅳ期患者奥沙利铂剂量为100 mg/m2，其余使用同Ⅱ～Ⅲ期患者。2 w 为一个治疗周期，所有患者均持续治疗6 个治疗周期。

1.2.2 疗效评价

在患者治疗前及治疗周期结束后，进行CK19、CRP、ALB 检测，治疗后疗效判定［10⁃11］：完全缓解（Complete remission，CR），患者病灶完全消失，并维持1 个月以上；部分缓解（Partial response，PR），患者病灶基本消失，并维持1 个月以上，肿瘤最大直径与最大垂直经的乘积减少50%及以上；病情稳定（Stable disease，SD），患者无新病灶出现，肿瘤最大直径与最大垂直经的乘积减少25%～49%；病情进展（Progressive Disease，PD），发现新病灶，肿瘤最大直径与最大垂直经的乘积减少在25%以下。临床总有效率=（CR+PR）×100%。

1.2.3 CK19、CRP、ALB 检测方法

所有研究对象在治疗前后，采集清晨空腹静脉血5 mL，3 000 r/min，离心10 min，离心半径10 cm，分离血清，置-20℃保存。采用酶联免疫法检测CK19，采用免疫散射比浊法检测CRP，采用全自动生化分析仪检测ALB。

1.2.4 随访

患者出院后均进行为期1年的随访（随访截止时间为2021年3月），观察患者转移复发、死亡等情况。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行统计分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验；绘制受试者工作特征曲线（ROC）分析CK19 联合CRP、ALB 检测对结直肠癌术后化疗患者预后的预测价值。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者治疗前后CK19、CRP、ALB 水平比较

治疗后，患者的CK19、CRP、ALB 水平均较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 患者治疗前后CK19、CRP、ALB 水平比较（±s）Table 1 Comparison of CK19，CRP and ALB levels of patients before and after treatment（±s）

表1 患者治疗前后CK19、CRP、ALB 水平比较（±s）Table 1 Comparison of CK19，CRP and ALB levels of patients before and after treatment（±s）

注：与治疗前相比，aP<0.05。

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2.2 不同疗效患者CK19、CRP、ALB 水平比较

治疗后CR57 例、PR33 例、SD13 例、PD9 例，总有效率为80.36%。CR+PR 组患者的CK19、CRP水平明显低于SD+PD 组，ALB 水平明显高于SD+PD 组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 不同疗效患者CK19、CRP、ALB 水平比较（±s）Table 2 Comparison of CK19，CRP and ALB levels in patients with different curative effects（±s）

表2 不同疗效患者CK19、CRP、ALB 水平比较（±s）Table 2 Comparison of CK19，CRP and ALB levels in patients with different curative effects（±s）

组别CR+PR SD+PD t 值P 值n 90 22 CK19（U/L）2.59±1.11 5.49±1.26 10.694<0.001 CRP（mg/L）12.11±3.21 17.96±2.65 7.907<0.001 ALB（g/L）30.45±3.27 27.04±2.64 4.538<0.001

2.3 不同预后患者治疗后CK19、CRP、ALB 水平比较

随访结束后，生存患者88 例，存活率为78.57%。生存组患者CK19、CRP 水平明显低于死亡组，ALB 水平明显高于死亡组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 不同预后患者治疗后CK19、CRP、ALB水平比较（±s）Table 3 Comparison of CK19，CRP and ALB levels in patients with different prognosis after treatment（±s）

表3 不同预后患者治疗后CK19、CRP、ALB水平比较（±s）Table 3 Comparison of CK19，CRP and ALB levels in patients with different prognosis after treatment（±s）

组别生存组死亡组t 值P 值n 88 24 CK19（U/L）2.45±1.23 5.76±1.89 10.310<0.001 CRP（mg/L）12.13±3.55 17.40±3.79 6.354 0.001 ALB（g/L）31.02±5.26 25.23±4.63 4.945<0.001

2.4 CK19、CRP、ALB 单独检测及联合检测对结直肠癌术后化疗患者预后的预测价值

ROC 曲线分析结果显示，CK19、CRP、ALB 三者联合检测预测结直肠癌术后化疗患者预后的下曲线面积（AUC）为0.807、敏感度为0.917、特异度为0.925，均高于单一检测（P<0.05）。见表4及图1。

表4 CK19、CRP、ALB 单独检测及联合检测对结直肠癌术后化疗患者预后的预测价值Table 4 The predictive value of CK19，CRP，ALB single detection and combined detection on the prognosis of patients with colorectal cancer after chemotherapy

图1 CK19、CRP、ALB 联合检测对结直肠癌术后化疗患者预后的预测价值曲线图Figure 1 The prognostic value curve of combined detection of CK19，CRP，and ALB on the prognosis of postoperative colorectal cancer patients undergoing chemotherapy

3 讨论

结直肠癌发生于结、直肠和肛管黏膜上皮，是一种常见的多基因参与形成的恶性肿瘤。作为消化道常见的恶性肿瘤，结直肠癌的发病与患者自身饮食习惯有密切联系［12］。由于患者早期症状隐匿，大多数于中晚期确诊，肿瘤在治疗后易发生复发或转移，导致预后差，生存率低［13］。因此，临床上对患者的治疗效果及预后进行预测具有重要意义。

CK19 是上皮来源细胞的骨架蛋白，在正常上皮组织中微量表达，而在胃肠道肿瘤、肺癌等上皮来源的恶性肿瘤中呈现高表达，其水平可反映肿瘤的代谢、增殖及凋亡等多个发生发展过程和状况［14］。据相关报道，角蛋白基础水平的高低与肿瘤生长状态密切相关，其基础水平异常增高往往提示肿瘤进展和预后不良［15］。本文研究结果显示，结直肠癌患者的CK19 水平出现明显增高，经化疗治疗后得到了控制，这与既往研究文献报道结果相符合［16］。考虑为CK19 作为骨架蛋白，患者在使用化疗药物促进细胞凋亡时，化疗药物水解物从肿瘤细胞释放进入血液，导致血液中的CK19水平快速升高。同时本文结果显示，SD+PD、死亡组患者的CK19 水平明显高于CR+PR、生存组，说明通过检测CK19 水平对结直肠癌患者的疗效及预后具有一定评估作用。

肿瘤患者在肿瘤细胞增殖时易引起急性时相反应，产生特异性因子，引发感染和持续性蛋白尿，从而导致患者ALB 水平下降，因此在首次就诊时多半患者存在低蛋白血症［17⁃18］。本文研究中，患者治疗前ALB 水平普遍偏低，且术后化疗ALB 水平低于治疗前，说明部分结直肠癌患者存在不同程度的营养不良，考虑为术后化疗患者胃肠功能未恢复，摄取营养不足所致。

据国内外研究证实，肿瘤的发生、发展与慢性炎症具有一定关联，炎性刺激会诱导细胞不可逆的过度增生，从而导致患者机体细胞DNA 被破坏，免疫功能下降，此时肿瘤生长不受抑制，患者体内的炎性水平表达则会继续增高［19⁃20］。CRP 是一种急性时相反应蛋白，本文中，患者CRP 水平经过治疗得到一定改善，说明检测其水平高低有助于患者治疗效果的评估。为进一步研究各项指标检测对患者预后的预测价值，本文绘制了ROC 曲线，结果显示，CK19、CRP、ALB 三者联合检测预测结直肠癌术后化疗患者预后的下曲线面积、敏感度、特异度均高于单一检测，说明CK19、CRP、ALB 三者联合检测在结直肠癌术后化疗患者的预后复发的评价中具有较高的准确性，联合多种肿瘤标志物检测，从不同机制水平评价直肠癌患者术后化疗疗效方面具备临床实用价值。

综上所述，CK19 联合CRP、ALB 检测能够比较准确地预测结直肠癌患者术后化疗的疗效，同时还能作为直肠癌患者预后评估的有效预测指标，值得在临床上推广使用。