特发性肺纤维化患者血清VEGF、TGF⁃β及IL⁃8、IL⁃13水平与肺功能相关性

李恒妍 贾琦 闫玉琴 赵琳娜 殷宗宝

特发性肺纤维化是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎，我国随着人口老龄化的进展，特发性肺纤维化发病率和患病率呈上升趋势［1］。该疾病的主要表现为进行性加重的呼吸困难，伴有限制性通气功能障碍及气体交换障碍，可引起低氧血症、甚至呼吸衰竭，预后较差［2⁃3］。据报道特发性肺纤维化死亡率在54%～70%，中位生存期为5～6年［4］。目前该疾病在临床上仍以药物治疗为主，但不能治愈，只能延缓疾病进展，改善患者生活质量，延长生存期［5⁃6］。有研究表明肺泡上皮细胞损伤是特发性肺纤维一个关键的起始因素，而自然病程和结局个体差异较大，受到生活习惯、性别、组织病理因素、胸部影像学检查及治疗等多方面因素的影响，大多数患者表现为缓慢逐步可见的肺功能下降，少数反复急性加重，相关预测指标的研究是重点［7］。本研究分析特发性肺纤维化患者血清中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、转化生长因子⁃β（transforming growth factor⁃β，TGF⁃β）及白介素⁃8（interleukin⁃8，IL⁃8）、白介素⁃13（inter⁃leukin⁃13，IL⁃13）水平与肺功能相关性。报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取北京市隆福医院及海口市人民医院2019年4月至2021年4月特发性肺纤维化患者113 例作为研究组，同期健康体检的研究志愿者113 例作为对照组。纳入标准为：①符合《内科学》第9 版中特发性肺纤维化疾病诊断标准［8］；②生命体征、交流能力正常；③研究所需数据资料齐全；④签署知情同意并配合研究进行。排除标准为：①严重过敏性肺炎患者；②石棉沉着病、硅沉着病或其他职业尘肺病等患者；③其他自身免疫疾病患者；④严重心、肝、肾功能异常患者；⑤其他恶性肿瘤等严重疾病患者。本研究内容符合医学伦理学要求。

1.2 方法

1.2.1 收集基线资料

收集基线资料调查表真实记录患者的年龄、性别，测量记录身高及体重并按照体重/身高2方法计算得到体质指数，统计伴发基础疾病情况。

1.2.2 检测血清VEGF、TGF⁃β 及IL⁃8、IL⁃13 水平

所有受检者抽取晨起空腹静脉血5mL，常温静置后常规离心处理，获取血清保存待测，均采用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）测定血清VEGF、TGF⁃β 及IL⁃8、IL⁃13水平，试剂盒购于武汉华美生物工程有限公司，严格按照说明进行操作。

1.2.3 测定肺功能

所有受检者在检查肺功能前调整呼吸，待呼吸平稳后接受检查，取坐位，腰挺直，采用S⁃980A肺功能检测仪进行肺容量和肺通气功能测定，获取研究所需指标用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1 秒用力呼气容积（forced expiratory vol⁃ume in one second，FEV1）、最大呼气流量（peak ex⁃piratory flow，PEF）。

1.3 统计学分析

采用SPSS 23.0 统计学软件版本对数据进行分析，计数资料用n（%）描述，比较采用χ2检验，符合正态分布的计量资料以（±s）表示、组间比较采用成组资料的t检验，特发性肺纤维化患者血清VEGF、TGF⁃β 及IL⁃8、IL⁃13 水平与肺功能相关性采用Pearson 相关分析，P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

两组的年龄、性别比、体质指数、伴发基础疾病情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组基线资料比较（±s）Table 1 Comparison of baseline data between two groups（±s）

表1 两组基线资料比较（±s）Table 1 Comparison of baseline data between two groups（±s）

组别研究组对照组χ2/t 值P 值例数113 113年龄（岁）61.6±4.9 60.8±5.3 1.178>0.05性别比男/女62/51 67/46 0.452>0.05体质指数（kg/m2）22.9±2.4 23.1±2.0 0.681>0.05伴发基础疾病有/无17/96 14/99 0.337>0.05

2.2 血清VEGF、TGF⁃β 及IL⁃8、IL⁃13 水平

研究组血清VEGF、TGF⁃β 及IL⁃8、IL⁃13 水平均显著高于对照者，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组血清VEGF、TGF⁃β 及IL⁃8、IL⁃13 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum VEGF，TGF⁃β，IL⁃8 and IL⁃13 levels between two groups（±s）

表2 两组血清VEGF、TGF⁃β 及IL⁃8、IL⁃13 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum VEGF，TGF⁃β，IL⁃8 and IL⁃13 levels between two groups（±s）

组别研究组对照组t 值P 值n 113 113 VEGF（μg/L）3.18±0.37 1.26±0.21 47.974<0.05 TGF⁃β（pg/mL）652.84±127.90 307.51±72.16 24.997<0.05 IL⁃8（pg/mL）219.43±25.62 189.47±21.64 9.497<0.05 IL⁃13（pg/mL）25.74±2.03 14.09±0.95 55.254<0.05

2.3 肺功能指标FVC、FEV1、PEF 比较

研究组肺功能指标FVC、FEV1、PEF 均显著低于对照者，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组肺功能指标FVC、FEV1、PEF 比较（±s）Table 3 Comparison of FVC，FEV1 and PEF between two groups of lung function indexes（±s）

表3 两组肺功能指标FVC、FEV1、PEF 比较（±s）Table 3 Comparison of FVC，FEV1 and PEF between two groups of lung function indexes（±s）

组别特发性肺纤维化组健康对照组t 值P 值n 113 113 FVC（L）1.51±0.29 2.46±0.31 23.790<0.05 FEV1（L）1.48±0.25 2.10±0.37 14.759<0.05 PEF（L/s）2.86±0.34 4.52±0.43 32.190<0.05

2.4 炎症因子与肺功能的相关性

研究组血清VEGF、TGF⁃β 及IL⁃8、IL⁃13 水平与肺功能指标FVC、FEV1、PEF 呈显著负相关（P<0.05）。见表4。

表4 特发性肺纤维化患者血清VEGF、TGF⁃β、L⁃8、IL⁃13水平与肺功能相关性分析Table 4 Correlation analysis between serum VEGF，TGF⁃β，L⁃8，IL⁃13 levels and pulmonary function in patients with idiopathic pulmonary fibrosis

2.5 血清VEGF、TGF⁃β 及IL⁃8、IL⁃13 疾病诊断价值分析

VEGF、TGF⁃β、IL⁃8、IL⁃13 均具有一定的诊断价值，联合检测0.861（0.663～0.921）诊断价值更高（P<0.05）。见表5，图1。

表5 血清VEGF、TGF⁃β 及IL⁃8、IL⁃13 的ROC 曲线（±s）Table 5 Area under ROC curve of serum VEGF，TGF⁃β，IL⁃8 and IL⁃13（±s）

表5 血清VEGF、TGF⁃β 及IL⁃8、IL⁃13 的ROC 曲线（±s）Table 5 Area under ROC curve of serum VEGF，TGF⁃β，IL⁃8 and IL⁃13（±s）

项目VEGF TGF⁃β IL⁃8 IL⁃13 AUC 0.667 0.621 0.611 0.762 95%CI 0.595～0.738 0.543～0.702 0.542～0.683 0.681～0.847灵敏度0.715 0.790 0.809 0.874特异度0.786 0.842 0.891 0.927 P 值0.000 0.000 0.000 0.000

图1 血清指标的ROC 曲线Figure 1 ROC curve of serum indexes

3 讨论

特发性肺纤维化发病原因不明，目前认为该疾病起源于肺泡上皮慢性损伤导致异常组织修复和肺泡结构发生改变所致，主要病理特点有弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱、成纤维细胞聚集和肺纤维化［9］。在已知和未知的环境或遗传因素多重持续损伤下，肺上皮细胞自噬降低、凋亡增加，上皮再生修复不足，残存细胞发生间充质样转化，呈现促纤维化表型，促纤维化因子分泌大量增加，促纤维化微环境形成，最终导致纤维瘢痕、蜂窝囊形成、肺结构破坏和功能丧失［8，10⁃11］。现已有报道提示部分转化生长因子、白介素细胞等在肺组织纤维化过程中发挥着重要作用，还需不断深入探讨肺组织纤维化机制以为特发性肺纤维化防治工作提供参考依据［12⁃13］。

研究结果显示VEGF ROC 曲线下面积达到0.667 时具有诊断价值，VEGF 是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，意义在于促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成，具有重要的生理和病理意义，早有报道其在肺纤维化的形成中发挥着一定作用［14⁃15］。孙爱娟等［16］有研究表明VEGF在肺纤维化病人和小鼠肺组织内呈显著的阳性表达，阻断肺组织内VEGF 表达能够缓解博来霉素诱导的肺纤维化。TGF⁃βROC 曲线下面积达到0.621 时具有诊断价值，TGF⁃β 属于转化生长因子超家族的多功能细胞因子，它的关键功能是调节炎症过程，在干细胞分化以及T 细胞调节和分化中也起着至关重要的作用，有研究提示其有可能通过诱导Ⅱ型肺泡上皮细胞发生上皮⁃间充质细胞转化，从而参与肺间质纤维化的发生［17］。肖伟利等曾有研究证实特发性肺纤维化患者血清TGF⁃β、VEGF表达水平增高，可作为评估治疗效果的指标。IL⁃8 ROC 曲线下面积达到0.611、IL⁃13ROC 曲线下面积达到0.762 时对特发性肺纤维化具有诊断价值，IL⁃8能够募集、活化中性粒细胞在肺间质和肺泡中聚集，导致肺纤维化，而IL⁃13 能够直接或间接通过TGF⁃β促使肺间质纤维化［13］。以上各项指标联合检测检测价值更高，ROC 曲线下面积能够达到0.861，能够为诊治特发性肺纤维化提供更可靠的诊断价值。

研究结果还显示，特发性肺纤维化患者的血清VEGF、TGF⁃β 及IL⁃8、IL⁃13 水平与肺功能指标FVC、FEV1、PEF 呈显著负相关，梁宇等［13］曾有研究报道特发性肺纤维化患者血清IL⁃13、TGF⁃β1、IL⁃8水平显著升高，并且与患者肺功能具有负相关关系，本研究中增加了观察指标血清VEGF。研究中肺功能指标选取了FVC、FEV1、PEF，FVC 是深吸气至肺总量位后，做最大力量、最快速度的呼气所呼出的最大气体容积，反映肺的代偿功能；FEV1 是从肺总量位用力呼气1S 所呼出的最大气体容积，可以作为判断通气功能障碍类型和程度的最常用参数；PEF 是受检者肺膨胀到最大后立即用最大力量开始呼气，在口端测量到的呼气过程中的最大流量，能较好地反映气道的舒缩功能［18］。特发性肺纤维化患者纤维化因子表达增加，肺弥散功能下降、换气功能障碍，肺功能指标FVC、FEV1、PEF 均显著低于健康对照者，病情越严重，以上肺功能指标下降更显著，而血清VEGF、TGF⁃β 及IL⁃8、IL⁃13 水平越高，孙莹等［19］的研究也表明特发性肺纤维化患者血清中TGFβ1、PDGF、VEGF 的表达水平明显升高，TGFβ1、PDGF、VEGF 与患者的肺功能及血氧饱和度呈负相关，与本研究结果基本相符，共同提示综合各项指标对病情的发展和治疗情况进行评估，有利于疾病防治工作的进行。

综上所述可见，特发性肺纤维化患者血清VEGF、TGF⁃β 及IL⁃8、IL⁃13 水平与肺功能有显著负相关性，通过监测以上各项指标可以评估患者病情，为该疾病诊治工作提供可靠的参考信息。