不同Ig类型多发性骨髓瘤患者血脂测定及与预后的关系

张晓娇 朱太岗 张飞虎 董漫玉

多发性骨髓瘤（Multiplemyeloma，MM）为临床常见浆细胞恶性疾病，其特征为骨髓中浆细胞无限制增生，伴有大量免疫球蛋白分泌，引起器官受损［1］。中老年人为此病好发人群，流行病学显示，我国MM 发病率相较西方国家低，但发病率呈逐年增长趋势［2］。依据不同免疫球蛋白（Immuno⁃globulin，Ig）类型分为IgG 型、IgA 型、IgD 型、IgM型、IgE、轻链型、双克隆型及不分泌型。研究表明，不同Ig 类型MM 患者临床表现不同，IgG 较为常见，占比50%左右；IgA 型MM 患者疾病发展相对较快，凝血功能障碍，对化疗反应差，预后不理想；IgD 型患者发病逐渐年轻化［3］。随着骨髓瘤生物学的发展与完善，造血干细胞移植及靶向治疗对患者病情具有极大改善作用，患者生存率大大提升，但仍存在复发，其预后问题为临床研究热点［4］。靳晓萍等［5］研究表明，体内脂代谢水平的正常代谢对机体内环境稳定有重要维持作用。本研究通过检测不同Ig 类型多发性骨髓瘤患者的血脂水平，探究其与预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

分析2017年1月至2021年3月皖北煤电集团总医院血液科83 例MM 患者为观察组，其中男性52 例，女性31 例，平均年龄为（63.59±10.68）岁，IgG 型35 例，IgA 型27 例，IgD 型3 例，IgM 型1 例，轻链型16 例，1 例为浆细胞疾病，未检测到IgE、双克隆型及不分泌型。于同期，选取35 名健康体检者为对照组，其中男性21 例，女性14 例，平均年龄为（62.47±10.25）岁，经体检后确定无家族肿瘤史，心、肝、肾等重要器官均良好。两组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。

纳入标准：①均符合MM 相关诊断标准，参照《血液病诊断及疗效标准》［6］；②在本院血液科接受化疗治疗；③患者精神正常，能够有效配合；④临床资料完整；⑤近期未服用激素或抗病毒治疗。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并其他严重脏器功能损伤；③拒绝化疗者；④预计生存期<6 个月；⑤中途转院或退出治疗。所有患者及家属均知情并签署同意书。本实验经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

收集MM 患者初诊时或化疗前血脂相关指标，包括高密度脂蛋白（High density lipoprotein cholesterol，HDL⁃C）、低密度脂蛋白（low density li⁃poprotein cholesterol，LDL⁃C）、甘油三脂（Triglycer⁃ide，TG）、总胆固醇（Total Cholesterol，TC），并收集MM 患者化疗后的相关指标。所有MM 患者血脂测定均在入院时清晨空腹采集静脉血所获得，采用氧化酶法测定TG、TC、HDL⁃C，采用直接测定法测定患者LDL⁃C，检测使用全自动生化分析仪（生产厂家：基蛋生物科技股份有限公司）及配套试剂。对照组人群血脂相关指标均为体检时所得。HDL⁃C 正常范围为［6］：0.78～2.20 mmol/L，LDL⁃C正常范围为：1.30～4.10 mmol/L，TG 正常范围为：0.40～1.70 mmol/L，TC 正常范围：3.00～5.69 mmol/L。

预后评判标准［7］：M 蛋白转为阴性，骨髓浆细胞比例在5%以下，血清及IFE（尿免疫固定电泳）为阴性即为完全缓解（CR）；血清M 蛋白减少超过50%，20 h 尿蛋白检测90%以上下降或24 h 在200 mg 以下即为部分缓解（PR）；血清M 蛋白绝对值上升超过5 g/L，尿蛋白上升绝对值24 h 内在200 mg以上即为疾病稳定（SD）；满足以下条件即为疾病进展（PD）：①骨髓浆细胞比例上升超过25%，②血清M 蛋白在50 g/L 以上；循环浆细胞上升超过50%，原有短径≥1 cm 的病变增加超过50%即为复发。CR、PR、SD 为预后良好，PD、复发为预后不良。化疗结束后随访6 个月，随访截止至2021年9月，通过门诊复查或电话随访方式，获悉患者预后情况。1.3 统计学分析

数据采用SPSS 22.0 软件分析，计数资料采用n（%）表示，行χ2检验；正态分布计量资料采用（±s）表示，两组间比较用t检验，多组间行单因素方差分析，两两成对比较行LSD⁃t检验；相关性分析采用Spearman 相关分析；P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血脂相关指标比较

观察组HDL⁃C、LDL⁃C 及TC 显著低于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组患者血脂相关指标比较（±s）Table 1 Comparison of blood lipid⁃related indicators between the two groups（±s）

表1 两组患者血脂相关指标比较（±s）Table 1 Comparison of blood lipid⁃related indicators between the two groups（±s）

组别观察组对照组t 值P 值n 83 35 HDL⁃C（mmol/L）1.12±0.36 1.75±0.57-8.089<0.001 LDL⁃C（mmol/L）2.15±0.95 3.02±0.02-5.407<0.001 TG（mmol/L）1.41±0.82 1.52±0.34-0.775 0.439 TC（mmol/L）3.82±1.36 4.93±0.31-4.788<0.001

2.2 观察组不同Ig 类型血脂相关指标比较

IgG 型、IgA 型HDL⁃C、LDL⁃C、TC 均显著低于轻链型，差异有统计学意义（P<0.05）；IgD 型、IgM型HDL⁃C、LDL⁃C 均显著低于轻链型，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2、图1。

图1 观察组不同Ig 分型血脂相关指标比较Figure 1 Comparison of blood lipid associations of different Ig types in the observed groups

表2 观察组不同Ig 分型血脂相关指标比较（±s）Table 2 Comparison of blood lipid related indexes of different Ig types in the observation group（±s）

表2 观察组不同Ig 分型血脂相关指标比较（±s）Table 2 Comparison of blood lipid related indexes of different Ig types in the observation group（±s）

注：与IgG 型比较，aP<0.05；与IgA 型比较，bP<0.05；与轻链型比较，cP<0.05；与IgD 型比较，dP<0.05。

组别IgG IgA轻链型IgD IgM F 值P 值n 35 27 16 3 1 HDL⁃C（mmol/L）0.89±0.35 0.92±0.40 1.77±0.30ab 1.12±0.39c 0.84±0.00c 14.119<0.001 LDL⁃C（mmol/L）2.11±1.03 2.15±0.90 2.89±0.23ab 1.78±1.18c 3.89±0.00c 8.825<0.001 TG（mmol/L）1.24±0.58 1.51±1.15 1.55±0.67 1.39±0.33 1.87±0.00 0.570 0.685 TC（mmol/L）3.90±1.48 1.42±0.27a 4.02±0.91b 3.24±1.02b 5.66±0.00b 12.203<0.001

2.3 不同Ig 类型MM 患者预后分析

分析不同Ig 类型MM 患者预后情况，IgG 型、IgA 型、轻链型、IgD 型、IgM 型患者预后不良占比分别为68.57%、59.26%、43.75%、33.33%、0.00，比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 不同Ig 分型MM 患者预后分析［n（%）］Table 3 Prognosis analysis of MM patients with different Ig types［n（%）］

2.4 不同Ig分型MM患者血脂与预后的相关性分析

将血脂相关指标（HDL⁃C、LDL⁃C、TG、TC）做Pearson 相关分析表明，不同Ig 类型MM 患者HDL⁃C、LDL⁃C、TC 与患者预后呈正相关（r=0.415，P<0.05；r=0.386，P<0.05；r=0.476，P<0.05），TG 与患者预后无显著相关性（r=0.080，P>0.05）。见图2。

图2 不同Ig 分型MM 患者血脂与预后的相关性热图Figure 2 Heatmap of lipid and prognosis in MM patients with different Ig types

3 讨论

MM 为血液系统常见恶性肿瘤，因其具有骨性病变及贫血等特点，易致患者死亡风险指数上升［8］。随着医疗水平的推进，免疫调节药物的完善，MM 患者总体生存得到较大改善，但部分高危亚型患者预后仍较差，其复发比例仍较高。相关文献报道，半数MM 患者完全缓解后仍存在病情反复发展现象，给患者造成巨大痛苦［9］。因此临床治疗中，应密切关注患者病情进展及预后情况，寻找有价值的指标，改善患者生存率。大量研究表明，血脂与肿瘤的的发生发展关系密切［10］。国外出现过相关报道，血清胆固醇水平异常为癌症患者死亡的关键因素［11］。

本研究共纳入83 例MM 患者，其中1 例属于浆细胞疾病，另外82 例亚型患者中，IgG 性35 例，占比42.68%；其次为IgA，占比32.93%；IgG 型比IgA 及其他类型多，这一点与白菊等［12］结论一致。血脂由三酰甘油、胆固醇、磷脂及蛋白质组成，根据脂蛋白密度不同而分为高密度脂蛋白、低密度脂蛋白，其发挥机制不同。临床中常用TG、TC、HDL⁃C、LDL⁃C 作为衡量血脂代谢水平指标。本研究中通过测定观察组与对照组的血脂相关指标，发现观察组HDL⁃C、LDL⁃C 及TC 显著低于对照组，TG 虽略低于对照组，但比较无显著差异。说明MM 患者中胆固醇及脂蛋白较健康人群低。可能原因：MM 患者骨髓瘤细胞大量在机体增生，吸取机体大量营养物质，而TC 为细胞膜主要成分，于是其胆固醇及白蛋白显著减少［13］。国外Chauhan 等［14］通过探究小鼠的骨髓瘤细胞，发现其得以在无血清条件下存活的条件为胆固醇的存在。胆固醇合成较复杂，在基本细胞生命活动中发挥重要作用，因而MM 患者中TC 水平呈现下降极大可能受MM 细胞膜合成影响。相关研究指出，IgG 型、IgA 型MM 患者中TC、HDL⁃C、LDL⁃C 均较轻链型低，可能为轻链型骨髓瘤细胞分化较差［15］。本研究进一步分析不同亚型患者血脂水平的差别，发现IgG 型、IgA 型HDL⁃C、LDL⁃C、TC 均显著低于轻链型；IgD 型、IgM 型HDL⁃C、LDL⁃C 均显著低于轻链型，而TG、TC 水平比较无显著差异；五组分型MM 患者TG 水平比较均无显著差异。说明不同亚型HDL⁃C、LDL⁃C、TC 具有显著差异，以上指标的变化对于MM 患者Ig 类型的鉴别具有重要意义。而不同亚型之间三酰甘油水平无显著差别。本研究中IgD 型MM 患者仅3 例，IgA 型MM 患者仅1例，样本量较少，有待考证。本研究通过疗效评定MM 患者预后情况，以完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）为预后良好，疾病进展（PD）、复发为预后不良，发现IgG 型、IgA 型、轻链型、IgD型、IgM 型患者预后不良占比分别为68.57%、59.26%、43.75%、33.33%、0.00，说明IgG 型患者预后最差，其次为IgA 型，临床上对于此类患者应加强病情监测，定期随访，叮嘱其按时复查，遵医嘱服药，以降低复发率。本研究将血脂相关指标（HDL⁃C、LDL⁃C、TG、TC）做Pearson 相关分析，Pearson相关分析表明，不同Ig类型MM患者HDL⁃C、LDL⁃C、TC 与患者预后呈正相关，TG 与患者预后无显著相关性，说明监测不同Ig 亚型MM 患者中HDL⁃C、LDL⁃C、TC 等血脂的测定，对评估其预后具有一定临床价值。HDL⁃C 为含有载脂蛋白最多的脂蛋白，MM 患者营养不良，白蛋白相对正常人低，加之球蛋白的异常消耗使得大量白蛋白下降，载脂蛋白合成下降，因此多发性骨髓瘤患者中HDL⁃C 降低，而病情越严重其水平越低，预后相对不理想。LDL⁃C 为血清主要载体，有研究报道，肿瘤患者机体内LDL 受体活性及数量比正常人低，且病情越轻，其受体活性越高［16］。

综上所述，多发性骨髓瘤患者血脂较正常人群低，IgG 型MM 患者血脂水平较其他类型相对低，不同Ig 类型MM 患者HDL⁃C、LDL⁃C、TC 与患者预后密切相关，临床应加强血脂水平的测定。