低分子肝素辅助治疗对胎儿生长受限患者胎盘超微结构及血管内皮生长因子表达的影响▲

玉秋群 黄旭君 周路贞 陈聪

惠州市第二妇幼保健院产科，广东省惠州市 516001

胎儿生长受限(Fetal growth restriction，FGR)是围生期常见的一种并发症，病因多种多样，主要包括遗传、母体营养不良及胎盘病变等因素[1]。电镜下可观察到FGR患者的胎盘合体滋养细胞微绒毛部分缺失及线粒体髓鞘样变化，内质网高度扩张。方颖等[2]报道，血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)可刺激新血管生成以及维持血管壁完整性，在FGR发生与发展中起到关键性作用。低分子肝素是一种抗凝剂，可通过抑制机体凝血酶发挥抗凝血作用，可改善FGR患者的胎盘血供状况，促进胎儿生长发育，但低分子肝素对FGR胎盘超微结构及VEGF表达的影响尚不明确[3]。为探讨低分子肝素治疗对FGR患者胎盘超微结构、VEGF表达的影响，本研究选取80例患者进行了干预观察，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月至2021年1月我院收治的FGR患者80例为研究对象。纳入标准：(1)符合《妇产科学》[4]关于FGR的相关诊断标准，单胎妊娠；(2)无精神疾病及认知障碍；(3)签署干预研究知情同意书。排除标准：(1)多胎妊娠；(2)罹患妊娠合并症；(3)对低分子肝素过敏。采用随机数字法将纳入研究的患者分成两组，每组40例。实验组患者年龄21～36岁，平均(29.12±1.21)岁；孕24～35周，平均(30.11±1.42)周。对照组患者年龄30～36岁，平均(28.86±1.23)岁；孕23～35周，平均(29.89±1.41)周。两组患者的年龄、孕周等一般情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会审查批准。

1.2 方法

1.2.1 对照组 给予常规治疗。补充微量元素；给予丹参注射液(四川三精升和制药有限公司)治疗，即将丹参注射液10 mL混合10%葡萄糖注射液500 mL静脉滴注，1次/d；给予维生素C(石药集团维生药业有限公司)2.0 g+复方氨基酸注射液(安徽双鹤药业有限责任公司)250 mL+10%葡萄糖注射液500 mL静脉滴注，1次/d。治疗10 d为1个疗程，停药7 d后进行下一疗程，共治疗3个疗程。

1.2.2 实验组 在对照组患者治疗的基础上，皮下注射低分子肝素钙注射液(海南通用同盟药业有限公司)治疗， 5 000 IU/次，1次/d。治疗10 d为1个疗程，停药7 d后进行下一疗程，共治疗3个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 胎盘超微结构 治疗后随访患者，在胎儿娩出后，取两组患者胎盘组织样本，采用10%中性福尔马林进行固定，制作电镜标本。采用JEM21010型透射电镜观察比较两组患者的胎盘超微结构。

1.3.2 胎盘VEGF表达水平 胎儿娩出后，取两组患者胎盘组织样本，石蜡包埋切片，通过免疫组化SP检测比较两组患者的胎盘VEGF蛋白表达水平。检测按照SP免疫组化试剂盒说明书进行操作，在100倍镜下对视野中着色平均灰度值作定量分析。

1.3.3 胎儿不良结局 比较两组患者的胎儿不良结局，包括早产、胎儿窘迫等情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析。计量资料以x±s表示，两组间均数比较采用独立样本t检验。计数资料以%表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的胎盘超微结构比较 在JEM21010型透射电镜下，可观察到对照组患者的胎盘合体滋养细胞表面微绒毛排列整齐，部分缺失，胞质内粗面内质网、线粒体扩张，细胞核形态规则，绒毛间质毛细血管较少；而实验组患者的胎盘合体滋养细胞表面呈现大量排列整齐的微绒毛，胞质内可见丰富粗面内质网、线粒体，细胞核形态规则，核染色质致密并且均匀分布，绒毛间质毛细血管扩张明显。

2.2 两组患者胎盘组织VEGF表达水平比较 实验组患者的胎盘组织滋养细胞、绒毛间质细胞、内皮细胞的VEGF表达水平均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者胎盘组织VEGF表达水平比较(n,x±s)

2.3 两组患者的胎儿不良结局比较 实验组患者出现早产1例、胎儿窘迫1例，胎儿不良结局的总发生率为5.0%；对照组患者出现早产5例、胎儿窘迫3例，胎儿不良结局的总发生率为20.0%，两组患者的胎儿不良结局总发生率比较，差异有统计学意义(χ2=4.114，P=0.043)。

3 讨 论

近年来，胎儿生长受限(FGR)发病率越来越高，对母婴的健康造成巨大威胁[5]。研究[6]发现，FGR患者的胎盘组织合体滋养细胞微绒毛部分缺失，出现线粒体髓鞘样变化，绒毛间质毛细血管明显减少。血管内皮生长因子(VEGF)是机体血管生成最为关键的始动因子，可促进血管增生并增加血管通透性，妊娠期女性的血清VEGF浓度与其胎盘体积、胎盘重量呈正相关，其VEGF表达水平下调会影响胎盘的血液供应，引发FGR。低分子肝素是临床常用的一种抗凝剂，可选择性抑制抗体凝血酶的活性，发挥良好的抗凝作用。陈永利[7]报道，低分子肝素治疗可有效降低FGR患者的血液黏度与血管阻力，改善其血液循环，增加其胎盘的血流灌注，从而促进胎儿生长发育。

为探讨低分子肝素治疗对FGR患者胎盘超微结构、VEGF表达的影响，本研究选取80例患者进行了干预观察。在本研究中，对照组患者给予常规治疗，实验组患者在对照组的基础上给予低分子肝素钙注射液治疗。结果显示，治疗3个疗程后，可观察到实验组患者的胎盘超微结构情况明显优于对照组，表现为胎盘合体滋养细胞细胞核的形态恢复规则状态，并且核染色致密度高、分布均匀，毛细血管数量显著增加，提示在常规治疗的基础上，低分子肝素辅助治疗可明显改善FGR患者的胎盘超微结构。免疫组化SP检测结果显示，实验组患者的胎盘组织滋养细胞、绒毛间质细胞、内皮细胞的VEGF表达水平均明显高于对照组，提示在常规治疗的基础上，低分子肝素辅助治疗可明显改善FGR患者的胎盘VEGF表达水平。低分子肝素可通过增强抗凝血酶活性发挥抗凝作用，保护FGR患者的血管内皮细胞功能，改善其血液高凝状态，增加其胎盘的血液供应，从而提高其胎盘组织的VEGF表达水平[8]。通过随访患者至其分娩结束发现，实验组患者的胎儿不良结局总发生率(5.0%)显著低于对照组(20.0%)，提示在常规治疗的基础上低分子肝素辅助治疗可促进FGR患者的胎儿生长发育，从而改善妊娠结局。

综上所述，在常规治疗的基础上，低分子肝素辅助治疗可明显改善FGR患者胎盘的超微结构和VEGF表达水平，促进胎儿的生长发育，从而改善妊娠结局。