限制性液体复苏对骨盆型严重创伤病人凝血功能影响的Meta分析

张严丽，汤曼力，肖馨爽

华中科技大学同济医学院附属同济医院，湖北430030

以骨盆骨折为主的严重创伤常并发大量出血，失血性休克发生率高，会引起组织灌注不足、内环境紊乱，进而诱发组织无氧代谢及严重酸中毒等一系列病理生理改变[1]。如果未得到及时、有效的复苏，将会产生一系列严重的并发症，如急性肾衰竭(acute renal failure，ARF)、 弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)等，甚至死亡。常规液体复苏(conventional fluid resuscitation，CFR)强调快速、足量补液，虽然能够有效改善休克症状，但救治成功率并不高，反而会因为各种并发症的发生增加死亡率[2]。大量补液导致血小板、凝血因子等凝血成分进一步稀释，降低体温，导致创伤性凝血病(trauma-induced coagulopathy，TIC)的发生，加重出血[1]。目前仍不清楚延缓TIC进展的最佳复苏策略，但CFR可能并不是最安全的策略[2]。限制性液体复苏(limited fluid resuscitation，LFR)是对出血未控制的失血性休克病人，限制液体输入量和输入速度，使血压维持在机体可耐受的较低水平，直至彻底止血。既往的动物实验及临床实践均证实，应用LFR在减少失血性休克病人器官衰竭等并发症的发生率和病死率方面有明显的优势[3-5]。然而，在危及生命的骨盆型创伤病人中，何种液体复苏策略更为有效尚有争议，LFR还没有被广泛接受[6]。减少凝血功能障碍有助于降低病死率，应被视为液体复苏最重要的目的之一[7]。本研究对现有临床试验进行Meta分析，探究LFR对骨盆型严重创伤病人复苏后的凝血功能是否有积极影响。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究对象为骨盆型严重创伤病人；②试验类型为随机对照试验(RCT)或类实验研究(CCT)；③试验组采用LFR方案，对照组采用CFR方案；④数据完整；⑤试验终点包含明确的复苏后凝血功能指标[血小板计数(PLT)、血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)等]和病死率的统计。

1.2 排除标准

①摘要、病例报道、评论和综述；②重复报告、信息不足及无法利用的文献；③无原文；④Jadad评分<3分。

1.3 文献检索

1.4 文献筛选与资料提取

由2位评价员分别独立阅读文献题目去除重复文献，阅读摘要初步判断文献是否符合纳入标准，阅读全文决定纳入文献，然后交叉核对。2位评价员按统一资料提取数据并整理资料，如遇到争议，双方共同讨论或请第3位评价员协助裁决。若数据不完整则联系作者进一步获得，尽量降低文献的发表偏倚。最终通过严格的纳入与排除标准，并对纳入文献进行数据提取，提取的主要内容包括纳入文献研究的基本情况、试验设计、终点指标等。

1.5 文献方法学与质量评价

根据Cochrane协作网系统评价员手册5.1.0版中RCT的偏倚风险评估方法对纳入的研究进行严格评价[8]，评价条目共7条，随机序列的产生；随机化隐藏；对研究对象及干预者实施盲法；对结果测评者实施盲法；结果数据的完整性；选择性报告研究结果；其他偏倚来源。针对每一个条目做出偏倚风险低(low)、偏倚风险高(high)、不清楚(unclear)的判断。文献质量采用Jadad质量计分法[9]。偏倚风险评估及质量评分由2位评价员独立完成并相互核对，如有分歧通过讨论或由第3位评价员协助解决。

1.6 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4.1软件进行分析。首先通过χ2检验确定研究间是否存在异质性，若P≥0.1且I2≤50%，认为多个同类研究异质性较小，选用固定效应模型；如果P<0.1且I2>50%，说明异质性较大，进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性影响后，选择随机效应模型。纳入本研究的连续数值变量单位相同，使用均方差(MD)和95%置信区间(CI)作为结果分析的统计量；二分类变量使用危险比(RR)和95%CI。计算合并效应及其95%CI。Meta分析的检验水准设为α=0.05，结果以森林图形式呈现。绘制漏斗图分析纳入文献是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果

按照检索策略共检索到相关文献795篇，使用NoteExpress去重后得到205篇文献，根据纳入与排除标准，通过阅读标题及摘要初筛后纳入46篇文献，进一步阅读全文，排除数据无法利用的文献后，最终纳入11项研究[10-20]，涉及821例病人，其中行LFR的病人(试验组)409例，CFR病人(对照组)412例。文献筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征与方法学质量评价

纳入文献的基本情况及Jadad评分详见表1。对所纳入的11篇文献使用Cochrane协作网的偏倚风险评价工具进行偏倚评估，详见图2。

表1 纳入研究的基本特征

图2 纳入研究偏倚风险百分比图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 血小板计数

11项[10-20]研究监测了复苏后静脉血中血小板计数水平，各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=74%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示两组复苏后的血小板计数差异有统计学意义[MD=32.09，95%CI(29.39，34.79)，P<0.000 01]。剔除黄镭[20]的研究后，其余10项研究间异质性较小(P=0.50，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果仍显示两组复苏后的血小板计数水平差异有统计学意义[MD=32.94，95%CI(32.06，33.82)，P<0.000 01]，详见图3。

图3 两组骨盆型严重创伤病人复苏后血小板计数水平比较的Meta分析

2.3.2 血浆凝血酶原时间

尝有客宿于山巅，夜分见第三重峰有块火，大如车轮，光怪回翔，与他火异，怪之。一客曰：“此为天灯。久之当有鸡鸣，所谓天鸡也。梵书云：日宫一树而有鸡王栖其上，彼鸣则天下鸡皆鸣，天鸡者，日中之鸡也。”[注](清)屈大均：《广东新语》，中华书局，1985年，第1页。

9项[10，12-14，16-20]研究监测了复苏后病人的血浆凝血酶原时间，各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=93%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示两组复苏后的血浆凝血酶原时间差异有统计学意义[MD=-5.90，95%CI(-7.10，-4.71)，P<0.000 01]，详见图4。因各研究间异质性较大，进行亚组分析，将监测指标为复苏4 h后的血浆凝血酶原时间的研究进行比较，共纳入6项研究[10，13，16-17，19-20]，各研究间异质性较小(P=0.74，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示两组复苏4 h后的血浆凝血酶原时间差异有统计学意义[MD=-4.69，95%CI(-5.02，-4.36)，P<0.000 01]，详见图5。

图4 两组骨盆型严重创伤病人复苏后凝血酶原时间比较的Meta分析

图5 两组骨盆型严重创伤病人复苏4 h后凝血酶原时间比较的Meta分析

2.3.3 活化部分凝血活酶时间

5项[11-12，15，17-18]研究监测了复苏后的活化部分凝血活酶时间，各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=83%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示两组复苏后的活化部分凝血活酶时间差异有统计学意义[MD=-8.07，95%CI(-11.84，-4.29)，P<0.000 1]，详见图6。由于各研究间的异质性较大，进行亚组分析，将监测指标定为复苏4 h后的活化部分凝血活酶时间进行比较。共纳入3项研究[11，15，17]，各研究间异质性较小(P=0.81，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示两组复苏4 h后的活化部分凝血活酶时间差异有统计学意义[MD=-4.53，95%CI(-5.68，-3.37)，P<0.000 01]，详见图7。

图6 两组骨盆型严重创伤病人复苏后活化部分凝血活酶时间比较的Meta分析

图7 两组骨盆型严重创伤病人复苏4 h后活化部分凝血活酶时间比较的Meta分析

2.3.4 纤维蛋白原

2项[12，18]研究监测了复苏后静脉血中纤维蛋白原水平，各研究间异质性较小(P=1.00，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示两组复苏后静脉血中的纤维蛋白原水平差异有统计学意义[MD=1.42，95%CI(1.14，1.70)，P<0.000 01]，详见图8。

图8 两组骨盆型严重创伤病人复苏后纤维蛋白原水平比较的 Meta 分析

2.3.5 病死率

8项[10，12-14，16，18-20]研究统计了复苏后病人的病死率，各研究间异质性较小(P=0.66，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示两组病死率差异有统计学意义[RR=0.24，95%CI(0.15，0.37)，P<0.000 01]，详见图9。

图9 LFR对骨盆型严重创伤病人病死率影响的 Meta 分析

2.4 敏感性分析

采用逐一剔除单个研究方法进行敏感性分析，结果显示研究结果均未发生显著改变，提示结果较稳定、可靠。

2.5 发表偏倚

使用RevMan 5.4.1软件对血小板计数和病死率进行漏斗图分析，结果显示漏斗图对称性不佳，图形分布较为分散，可能存在一定的发表偏倚，详见图 10、图11。

图10 血小板计数的漏斗图

图11 病死率的漏斗图

3 讨论

骨盆骨折在多发性创伤病人中发生率高达25%以上[21]，由于出血部位隐匿且无法有效加压止血，出血持续并迅速发展，易诱发失血性休克，进而导致MOF等严重并发症，病死率居高不下[22-23]，高达18%[6]。在早期救治中采用恰当的液体复苏策略对于改善病人预后具有重要意义[24]。

3.1 LFR可改善骨盆型严重创伤病人复苏后的凝血功能

本研究结果显示，与CFR相比较，骨盆型严重创伤病人采用LFR可以显著提高复苏后的血小板计数和纤维蛋白原，降低血浆凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间，改善凝血功能。这是因为LFR一方面仅将血压维持在较低水平，充分调动机体的保护性代偿功能，有效预防了血栓脱落和再出血[25]；另一方面减轻血液过度稀释，避免机体本身凝血机制的破坏，减缓TIC进展[3]。TIC是创伤后呈现动态演变过程的凝血功能紊乱，大量补液正是影响TIC进展的重要因素之一[26]。

3.2 LFR可降低骨盆型严重创伤病人的病死率

从Meta分析结果显示，与CFR相比较，骨盆型严重创伤病人采用LFR可以显著降低病人的病死率。一方面，LFR改善了液体复苏后的凝血功能，维持内环境的稳定，减少了创伤“致死性三联征”的发生，使复苏的成功率大大提升。另一方面，LFR在骨盆型严重创伤病人中使用的另一优势就在于在较短的时间内完成复苏方案，为病人进一步手术争取了黄金救治时间。按照损伤控制外科原则，骨盆骨折失血性休克在补液同时均积极实施手术准备，以便及早实施确定性手术控制出血[27]。

3.3 LFR具体实施方案的研究现状

CFR主张及时、快速、足量地输入等渗晶体液和(或)胶体液，以尽快恢复有效血容量。但是在活动性出血未得到控制的情况下快速输入大量的液体，血液的稀释会诱发凝血功能障碍，不易形成凝血块或使已形成的凝血块脱落，进一步加重出血，加重内环境紊乱和器官衰竭[28]。LFR则主张控制液体输注的速度和总量，在低血压范围[平均动脉压60 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)左右]内维持重要脏器的灌注和氧供，直到彻底止血再给予充分的容量复苏，因此，避免了大量液体复苏带来的不良反应，抢救成功率较高[29]。LFR的作用机制是寻求一个复苏平衡点，既可通过液体复苏适当地恢复组织器官的血流灌注，又不至于过多地扰乱机体的代偿机制和内环境[30]。

LFR对于复苏液体的选择和液体容量等并没有一致的观点，目前临床常用的复苏液体仍是晶体液和胶体液。生理盐水、林格液、平衡盐溶液、7.5%高渗盐水、右旋糖酐、明胶等均被证实在创伤失血性休克病人中有效[5]。既往研究证实，晶胶液在早期复苏中使用不当会导致严重的并发症，晶体液的过量使用易导致低体温、肺水肿和腹腔间隙综合征等并发症；使用羟乙基淀粉酶会对肾脏造成毒害作用；若使用胶体，则推荐使用白蛋白来恢复休克病人的血流动力学稳定[29]。晶胶液各有其优劣势，在复苏早期如何选择尚无定论，关于血液制品的使用目前也存在争议。高级创伤生命支持不主张在液体复苏时常规使用血液制品，但休克早期使用血液制品被证实能治疗创伤引起的凝血障碍[31-32]，《战术作战伤员救护(tactical combat casualty care，TCCC)2014版》也推荐液体复苏时优先使用全血、血浆和红细胞[29]。骨盆型严重创伤病人失血性休克机制复杂，损伤部位和程度均不同，在制定LFR方案时应遵循个体化原则，根据病情需要，权衡利弊，合理选择复苏液体的比例及使用次序[5，7，29]。

3.4 护理人员在LFR具体实施中的作用

医护协作是LFR成功的关键，护理人员在骨盆型严重创伤病人的复苏中承担着观察者、评估者、执行者、组织者、管理者等多重角色，主动进行着科学的LFR管理[33]。在复苏过程中，临床护士需要全面认识和理解LFR的关键环节：复苏时机、复苏液体的选择、使用次序和配伍禁忌、输液通道的选择和置入、液体输入的速度、复苏有效的判断等，在此基础上要发挥主观能动性，善于运用专业能力和循证思维，为病人提供有计划的预见性护理，以预防和早期识别不良反应和并发症，提高骨盆型严重创伤病人液体复苏的效率和成功率。

3.5 本研究的局限性

本研究纳入文献的方法学质量评价及Jadad评分结果表明文献质量中等或较高，说明证据质量较高。 本研究存在的偏倚及局限性有：①纳入的文献主要来源于国内，对其他国家的研究涉及较少，从而可能导致整体结果偏向反映我国当前研究结果，在一定程度上降低了总体客观性；②纳入的相关研究文献本身存在一定程度的发表偏倚，且未提及盲法和分配隐藏，分析其原因主要可能与复苏实施盲法较困难有关；③部分指标的纳入研究样本量偏小，可能会影响结果的可靠性。

4 小结

LFR可以改善骨盆型严重创伤病人复苏后的凝血功能，降低病死率。在临床实践中，推荐应用LFR对骨盆型严重创伤病人实施早期复苏。复苏具体方案需遵循个体化原则，结合病人病情，权衡利弊，尽量降低并发症的发生，保障病人安全。同时，强调临床护士应该在LFR实施中发挥能动作用，关注和掌握LFR新进展，把握LFR实施的关键环节，落实医护一体化协作和全流程科学管理流程。