阿司匹林联合双嘧达莫治疗儿童川崎病的疗效

陈承聪，董国庆，高分飞

（1．汕头大学医学院药理教研室，广东 汕头 515041；2．南方医科大学附属深圳市妇幼保健院儿科，广东 深圳 518000）

川崎病是一种原因未知的急性疾病，已经成为导致儿童获得性心脏病的最常见原因之一。在患儿发病10 d内大剂量静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）联合阿司匹林是川崎病治疗的首选，也是最有效的治疗方案。患儿退热后，阿司匹林改为3～5 mg/（kg·d），维持6～8周[1]。阿司匹林是一种经典的非甾体抗炎药，在川崎病的治疗中发挥解热、抗炎、抗血小板作用，解热、抗炎主要在急性期发挥作用，抗血小板作用可以全程预防冠状动脉血栓形成[2]。双嘧达莫是抗血小板治疗的备选药物之一，指南建议在冠状动脉病变风险分级达到Ⅲb期时，可联合两种抗血小板药物治疗[1-2]。国内有研究报道在不考虑风险分级的情况下，联合两药可取得更好的临床获益[3-5]。而一项国外的荟萃分析结果表明，抗血小板药物并不能使川崎病患儿获益，联合用药可能没有临床意义[6]。目前有学者认为，血小板升高在川崎病中可能仅有助于诊断，而对于判断病情和预后无意义[7]。

尽管目前国内多项研究显示阿司匹林联合双嘧达莫的疗效优于阿司匹林单药，然而这些研究对患儿基线特征的报道十分模糊，仅纳入年龄、性别、发热时间，对真正能反映患儿疾病程度的冠脉情况、实验室指标却未曾提及[3,5]，甚至出现描述与图表内容不一致的情况[4]。本文回顾性分析120例川崎病患儿数据，采用倾向性评分匹配法[8]，对实验室指标、冠脉情况等基线数据进行匹配校正，探讨阿司匹林单用对比阿司匹林联合双嘧达莫的疗效，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性纳入2017年1月—2019年12月于深圳市妇幼保健院儿科就诊的120例川崎病患儿，根据患儿抗血小板治疗方案分为阿司匹林组（51例）和阿司匹林联合双嘧达莫组（69例）。纳入标准：具有完整的病史、实验室检查数据和超声心动图结果；出院后随访时间大于8周。排除标准：未使用IVIG；未使用阿司匹林。川崎病诊断参照2017年美国心脏病协会推荐的诊断标准[1]，分为典型川崎病和不完全川崎病。对于首次IVIG治疗后36 h内仍有间断发热或持续发热的患儿则定义为IVIG不敏感川崎病。川崎病冠状动脉病变诊断标准参照《诸福棠实用儿科学》[9]。患儿治疗方案为：IVIG联合阿司匹林，部分患儿根据病情可加用双嘧达莫（或）注射用甲泼尼龙琥珀酸钠；急性期后改为低剂量阿司匹林，联合或不联合双嘧达莫维持治疗至8周。本研究经深圳市妇幼保健院伦理委员会审查批准。

1.2 检查方法与分析指标

血清学指标采用美国贝克曼库尔特公司LH750全自动血液分析仪检测，采用德国西门子ACUSON SC2000彩色超声诊断仪进行超声心动图检查。收集以下数据进行分析：（1）基线特征，包括年龄、性别、诊断、入院时发热时间、IVIG治疗时间、IVIG反应、是否使用糖皮质激素、是否使用抗生素；（2）实验室指标，包括入院首次血小板值和入院到出院随访8周的最高、最低血小板值；（3）影像学超声心动图结果；（4）结局指标，包括8周后血小板是否回归正常值和住院时间。

1.3 统计学分析

采用R4.0.1软件进行统计分析。除血小板计数外，白细胞计数、中性粒细胞百分比、C反应蛋白、D-二聚体、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、红细胞沉降率都纳入最高值。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验，理论频数小于5时采用Fisher精确检验。倾向性评分匹配采用“MatchIt”包，caliper值为0.2。采用单因素Logistic回归分析抗血小板方案与结局指标间的关系，结果使用“Publish”包展示，采用“forestplot”包绘制森林图。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征

与阿司匹林组相比，阿司匹林联合双嘧达莫组的患儿年龄更小，IVIG不敏感率、入院血小板、血小板峰值、白细胞计数、C反应蛋白、红细胞沉降率都更高（P值均＜0.05），其他特征差异无统计学意义（P值均＞0.05），见表1。经倾向性评分匹配校正后，两组患儿基线特征差异均无统计学意义（P值均＞0.05）。有放回方案倾向性评分匹配的基线特征如表2所示，无放回方案倾向性评分匹配的基线特征如表3所示。

表1 川崎病患儿临床基线特征

表2 有放回评分匹配后川崎病患儿基线特征

表3 无放回评分匹配后川崎病患儿基线特征

2.2 抗血小板方案对出院8周血小板结局的影响

单因素Logistic回归分析发现，无论对于原始数据，或者有、无放回的匹配后数据，两种抗血小板治疗方案治疗后，患儿的血小板恢复情况差异均无统计学意义（P值均＞0.05），见图1。

图1 抗血小板方案对出院8周血小板结局的影响

2.3 抗血小板方案对住院时间结局的影响

原始数据结果倾向于单用阿司匹林组的住院时间更短。未经校正的情况下，阿司匹林联合双嘧达莫组患儿的IVIG不敏感率、血小板计数、白细胞计数、红细胞沉降率高于单用阿司匹林组（P值均＜0.05），可认为病情较重，见表1。而经评分匹配校正基线特征后发现，抗血小板治疗方案的差异并不影响住院时间结局，见图2。

图2 抗血小板方案对住院时间结局的影响

3 讨论

阿司匹林是儿童川崎病治疗的最常用抗血小板药物。当患儿疾病风险分级较高的情况下，指南建议可加用另一种抗血小板药，然而国内有多项研究报道在不论风险分级的情况下，加用双嘧达莫有利于川崎病的恢复。这些报道提供的患儿基线数据过少，甚至出现文字与图标内容不匹配的情况[3-5]。本研究回顾性纳入深圳市妇幼保健院3年的川崎病患儿资料，经倾向性评分匹配矫正极限后发现，对于风险分级低的患儿，加用双嘧达莫并不能使患儿获益。

除了抗凝作用，研究发现血小板可以通过产生或释放其储存的促炎介质，直接参与多种炎症反应[10-11]。并且，它可与多种细胞产生联系，参与多种细胞反应，不仅包括炎症反应、血管生成，甚至与炎症反应的消除都有关系[12]。对于晚期肾病、急性冠状动脉综合征、肿瘤患儿，高血小板对应的是更高的死亡率、心血管事件发生率、更差的预后[13-16]。对于健康人群，高血小板也是脑动脉血栓、全因死亡率的危险因素[17-18]。对于川崎病患儿，血小板升高是冠状动脉病变发生的危险因素[7]。因此，抗血小板治疗可能在川崎病的治疗中发挥重要作用。这也可能是研究者探索联合两种抗血小板药物的疗效是否更优的原因之一。然而，有研究认为血小板计数在川崎病的病情、预后中可能是一个无意义的指标[7]。

一项纳入1947—2018年的荟萃分析研究比较了使用或不使用抗血小板药物、患儿病情的变化及对结局的影响。不同抗血小板治疗方案及剂量对结局的影响，然而该研究受限于研究的质量较低，异质性较大，并不能得出抗血小板治疗对川崎病有益的结论[6]。此外，有研究表明，抗血小板药物的剂量并不影响血小板的功能，并且阿司匹林对川崎病患儿血小板活化、血流动力学的影响并不清楚。因此，抗血小板治疗应该根据血小板活化情况、血流动力学和冠状动脉情况来决定治疗药物剂量[7]。

本研究纳入了深圳市妇幼保健院儿科收治的120例患儿，经倾向性评分匹配的方法校正基线特征后，发现联合两种抗血小板药物并不影响患儿的临床结局。在未矫正基线特征的情况下，甚至出现单用阿司匹林组住院时间少于联合组的情况，这是由于在实际工作中，临床医生认为患儿病情比较严重，因此就联合两种抗血小板药物给予治疗。实际上，很多患儿并未达到指南推荐的需要联用的风险分级，因此矫正后两组结局并无差异。

本研究存在的缺点：首先，本研究纳入病例的随访时间较短，研究表明川崎病患儿在发病1年内仍有可能发生冠状动脉病变，患儿需要长期随访[19-20]。其次，本研究样本量较少，一般而言，回顾性临床研究对样本量没有具体要求，认为每个变量的样本量大于10即可，然而本研究并未完全达到这个要求。但是，即使因样本量不足造成可信度不够，本研究的初步结果仍然具有一定的临床意义，可认为在没有高质量的研究证实之前，川崎病的治疗仍然应该按照指南，而不是直接联合两种抗血小板药物进行治疗。最后，本研究仅为单中心回顾性研究，未来仍需要更多的研究来验证结果。

综上所述，目前对川崎病治疗方案仍应该遵循指南，应当在评估冠状动脉病变风险分级后才考虑加用另一种抗血小板药物。