肝内胆管癌的分型和外科治疗热点

张吉祥，谢智华 综述 李 炜,2，姜小清 审校

（1.海军军医大学第三附属医院 上海东方肝胆外科医院胆道一科，上海 200438；2.上海中医药大学附属普陀医院普外科，上海 200062）

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是指起源于肝内二级胆管分支及以上部位胆管上皮细胞的恶性肿瘤，占原发性肝癌的10%～15%[1-2]。由于ICC恶性程度高、疾病进展快、易出现淋巴结转移，大多数病人就诊时已处于进展期，仅15%～30%的病人可获得手术切除。尽管手术切除率低，但根治性手术仍是唯一可能获得长期生存的方法[3]。由于非病毒性慢性肝病和代谢性疾病等新的危险因素增加，ICC的全球发生率和死亡率在过去数十年中呈现缓慢上升趋势[4]。不同国家和地区，ICC的发病率相差较大。亚洲为高发地区，根据肝脏恶性肿瘤的发病率间接推测我国ICC发病率约为2.69/10万[5]。ICC的外科治疗涉及多个方面，包括肝切除方式的选择、是否需行淋巴结清扫及清扫范围、腹腔镜手术的可行性、肝移植治疗的合理性、复发后再次手术的指征，以及新辅助治疗和转化治疗的应用。本文就ICC的外科治疗热点问题作一综述。

ICC分型

一、形态学分型

根据大体形态学特征，可将ICC分为肿块形成型、管周浸润型和管内生长型3个亚型。此外，还有多种类型并存的混合型[6]。

二、病理分型

绝大多数ICC为腺癌，可分为高分化、中分化和低分化，其他少见的类型包括腺鳞癌、鳞癌、黏液癌、印戒细胞癌等[6-7]。近年来，根据对ICC组织形态学的研究，将其分为大胆管型和小胆管型两个亚型。两种组织病理学亚型在病因、发病机制、临床表现和预后等方面均有较大差异。

三、临床分型

在临床上，根据ICC所在肝脏位置不同，可将其分为中央型和周围型。中央型ICC多起源于大胆管，易累及肝门部，淋巴结转移和神经侵犯发生率较周围型高，手术难度大，预后也较差。周围型可能起源于毛细胆管，预后较好[7]。

四、分子分型

近年来，基于基因表达谱和关键基因突变的分子分型成为研究热点。有学者通过整合基因组分析将ICC分为炎症型和增殖型两种类型。前者以炎症信号通路激活、细胞因子过表达和STAT3活化为特征；后者以癌基因信号通路激活为特征。 该研究发现，增殖型恶性程度更高，而炎症型预后较好[8]。另一项研究发现，具有胆管细胞分化的ICC类似于炎症型，而无胆管细胞分化的ICC类似于增殖型[9]。对ICC发病机制的深入研究以及分子分型的不断完善，有助于指导ICC精准治疗的开展。

ICC外科治疗热点问题

一、肝切除方式和切缘距离

实现R0切除是ICC手术力争达到的目标，但选择解剖性肝切除还是非解剖性肝切除仍有争议。相关研究报道，解剖性肝切除的ICC病人预后更好，而非解剖性肝切除是影响无病生存 （disease free survival，DFS）期和总生存（overall survival，OS）期的独立危险因素[10-11]。但非解剖性肝切除术的优势在于可最大程度地保留肝实质，减少手术创伤，降低术后并发症发生率[12]。

切缘距离是影响病人长期生存的重要因素。对于伴有淋巴结转移的ICC病人，R0切除和R1切除对生存期的影响并无显著差异。但对于无淋巴结转移的ICC病人，R1切除是影响OS期的独立危险因素。获得R0切除的病人，阴性切缘距离与DFS期及OS期存在显著相关性。但切缘距离的标准目前尚无定论，有学者推荐至少5 mm的切缘距离[13]。临床实践中，应根据肿瘤体积、数量和位置、肝功能储备及剩余肝体积等因素，合理选择手术方式和切缘距离。

二、淋巴结清扫及清扫范围

淋巴结转移是ICC重要的生存预后指标，欧洲肝脏研究学会 （European Association for the Study of the Liver,EASL）指南[1]、美国肝胆胰外科协会共识（American Hepato-Pancreato-Biliary Association，AHPBA）[14]和欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）胆道恶性肿瘤临床实践指南[15]均建议对ICC行肝门部淋巴结清扫。目的是对病人进行准确的疾病分期和指导后期治疗。但清扫范围和指征、病人是否获益仍存在争议。

Yoh等[16]研究发现，在术前判断淋巴结阴性的ICC病人中，行淋巴结清扫的3年、5年OS率和DFS率均显著优于未行淋巴结清扫的病人，为常规淋巴结清扫提供依据。Kim等[17]将170例ICC病人分为淋巴结清扫组和淋巴结未清扫组，结果发现清扫组的DFS期及OS期显著高于未清扫组，提示淋巴结清扫可改善ICC病人的预后。但有研究提示，淋巴结清扫对改善ICC病人术后生存并无积极作用，反而明显增加术后并发症发生率[18]。

由于左、右半肝不同部位的ICC淋巴引流路径不同，故清扫的区域淋巴结范围也有差异。右半肝的淋巴引流主要是通过肝十二指肠韧带淋巴结、肝总动脉淋巴结，然后至主动脉旁淋巴结、胰腺后淋巴结，故右肝周围型和中央型ICC常规淋巴结清扫范围应包括8、12、13a组淋巴结。左半肝的淋巴引流通常经小网膜至胃小弯和贲门附近淋巴结，故对于左肝周围型和中央型ICC，建议常规清扫1、3、8、12组淋巴结[19-20]。第8版美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）和国际抗癌联盟 （Union for International Cancer Control，UICC）[21]TNM分期中，建议清扫至少6枚区域淋巴结，以实现准确的疾病分期，并将区域淋巴结转移从ⅣA期降为ⅢB期，提示经R0切除和标准淋巴结清扫后，可能获得较好的预后。目前，扩大的淋巴结清扫尚缺乏循证医学的证据，不建议常规施行。

三、腹腔镜手术

随着腹腔镜术中超声、吲哚菁绿荧光染色导航和淋巴结示踪技术的应用，腹腔镜技术无论在解剖性肝切除还是在区域淋巴结清扫方面均具有独特优势。

多项回顾性研究发现，采用腹腔镜肝切除术治疗ICC安全可行，具有术后恢复快、住院时间短、并发症少的优势，与开放手术相比，3年中位DFS期和OS期差异无统计学意义[22]。但腹腔镜区域淋巴结清扫技术难度高，清扫淋巴结数目不足是一个值得担心的问题[23]。相信随着临床医师操作水平的提高，该缺陷会得以弥补。

对于周围型ICC，腹腔镜下根治术可由具备熟练腹腔镜操作技术的专科医师施行。中央型ICC常累及肝门部胆管和血管，需联合大范围肝切除，腹腔镜手术的难度较大。基于现存的证据，尚不能对ICC腹腔镜肝切除和区域淋巴结清扫的安全性和有效性作出明确判断，还需行多中心前瞻性随机对照研究来评价疗效。

四、肝移植

ICC的肝移植治疗早期尝试并不成功。多项研究显示，ICC病人肝移植术后5年生存率低（0～29%）、短期复发率高，故许多移植中心将ICC视为肝移植禁忌证[24-25]。

近年来，随着ICC肝移植病人选择标准的改变和新辅助治疗的应用，肝移植在ICC中的价值被重新评估。对直径＜2 cm的ICC，肝移植后5年OS率可达65%，5年肿瘤累积复发率仅18%。但对于肿瘤直径＞2 cm的病人行肝移植手术，5年OS率和累积复发率分别为45%和61%[26]。对于局部进展期ICC病人，若能通过新辅助治疗控制疾病后亦有希望接受肝移植。Lunsford等[27]报道，对于无肝外转移和血管侵犯的21例局部进展期ICC，通过新辅助化疗后再次筛选疾病缓解或稳定的6例病人进行肝移植。移植后4～6周继续行吉西他滨或卡培他滨的化疗，5年DFS率50%，OS率高达83%。目前ICC的首选治疗手段仍为手术切除，采用肝移植治疗ICC仍处于探索阶段，需更多高级别循证医学的证据支持。

五、ICC复发后的再次手术

肿瘤复发是ICC肝切除术后致死的主要原因，相关研究报道其术后复发率为46.0%～73.4%[28]。肿瘤复发后的治疗应根据复发灶的数量以及位置等因素综合考虑。肝脏是最常见的肿瘤复发位置，约占复发病例的60%[29]。然而，由于肿瘤进展引起的全身情况差和剩余肝体积不足等，仅10%～30%的病人有机会行再次肝切除。ICC复发后接受再切除或再切除联合消融治疗病人的中位生存期 （median survival time，MST）（26.1个月）显著优于仅接受经肝动脉行区域治疗的病人（9.6个月）[30]。Si等[31]报道72例 ICC复发再切除病例，术后MST显著高于非手术治疗病人。相比非手术疗法，ICC肝内复发后再次手术切除可能获得更长的OS期，但目前的研究均存在病例选择偏倚的影响，对于肝外复发者，不推荐再次手术。

六、新辅助治疗和转化治疗

理论上讲，新辅助治疗是针对初始判断为可手术切除ICC病例，治疗后缩小病灶，使肿瘤降期，提高R0切除率。转化治疗是针对初始不可切除的ICC病例，通过治疗使其获得R0根治性手术切除的机会。新辅助治疗和转化治疗的措施包括化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、经肝动脉放疗栓塞（transarterial radioembolization，TARE）、 经肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion，HAI）和经肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）等单独或联合应用，目前的报道多以不可切除的ICC为研究对象[32]。

在一项多中心回顾性研究中，共纳入1 057例接受手术治疗的ICC病人，其中62例接受术前化疗（18例经肝动脉，44例全身化疗）。研究发现，尽管术前化疗组疾病进展更晚，但两组中位DFS期和OS期差异无统计学意义。在亚组倾向评分匹配分析中，术前化疗组的DFS期（34.1个月比14个月）和OS期（46.9个月比29.4个月）优于直接手术组，但差异无统计学意义[32]。一项回顾性研究中，Le Roy等[33]对74例不可切除的局部进展期ICC病人行化疗（吉西他滨、奥沙利铂和5-FU为主）或经肝动脉的区域治疗，39例经治疗后手术。与82例直接行手术的可切除ICC病人相比，接受术前治疗的病人年龄较小（P=0.03），淋巴结转移（P=0.01）和血管侵犯（P=0.01）的发生率较高。可切除组与术前治疗组R0切除率分别为59%和31%（P=0.004），但两组DFS期和OS期差异无统计学意义[33]。该研究提示，经转化治疗后，部分局部进展期ICC可获得R0切除，其预后与可切除的ICC病人相似。放疗、TARE、HAI和TACE常与化疗联用，可有效对不可切除ICC进行降期，延长OS期[34]。

近年来，靶向和免疫治疗在晚期ICC的治疗中取得突破性进展。在FIGHT-202研究中发现，培米替尼（pemigatinib）对存在FGFR2基因融合或重排的107例胆管癌病人效果良好。客观缓解率为35.5%（3例完全缓解，35例部分缓解），疾病控制率达82%，中位随访15.4个月时的中位无进展生存期为6.9个月[35]。在48例FGFR2基因融合胆管癌病人中，英菲格拉替尼（infigratinib）客观缓解率为18.8%，疾病控制率为83.3%。有36例（75%）在至少一次疾病评估中显示病变缩小，61例预估中位无进展生存期为5.8个月[36]。免疫检查点抑制剂及其与化疗、靶向治疗联合应用于进展期胆管癌方面亦开展了多项临床研究。一项单用纳武单抗的临床研究发现，46例晚期胆管癌病人客观缓解率为22%，疾病控制率为59%，中位无进展生存期为3.68个月，MST为14.24个月[37]。在一项非随机、多中心、开放标签的临床研究中，单用纳武单抗组和纳武单抗联合吉西他滨及顺铂组各纳入30例晚期胆管癌病人。两组的MST分别为5.2个月和15.4个月，中位无进展生存期分别为1.4个月和4.2个月，联合组疗效明显优于单药组[38]。Lin等[39]在一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期胆管癌的研究中发现，32例的客观缓解率为25%，疾病控制率为78.1%，临床受益率为40.5%，中位无进展生存期为4.9个月，MST为11.0个月。靶向和免疫治疗在ICC的新辅助和转化治疗中的价值虽获得关注，但目前相关研究多处于Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段。诸多研究纳入的病例也较混杂，包括肝内外胆管癌、胆囊癌，甚至壶腹癌，故尚需更高级别的证据来验证靶向和免疫治疗在ICC中的疗效。

考虑到ICC恶性程度高，手术切除率低，对于初始判断可切除ICC的新辅助治疗和不可切除ICC的转化治疗值得深入研究。由于目前的证据多为回顾性研究和病例报道，对ICC行新辅助治疗和转化疗效仍存在争议，亦缺乏标准的推荐治疗方案，尚需更多前瞻性、多中心的临床研究来进一步探索。

总 结

ICC预后较差，治疗困难，针对引起ICC的危险因素进行预防显得尤为重要。对于ICC的诊治应采取多学科团队协作的模式，以肝胆外科为主导，联合影像科、肿瘤科、放疗科、介入科和病理科等团队，通过多学科讨论模式，为ICC病人制定个体化的最优治疗方案。目前，外科治疗仍是ICC治疗的核心部分，应根据肿瘤分型、病变部位、个体情况以及医师技术能力来制定合理的手术方案。