外周血管形成抑制素-2和骨膜蛋白对老年心肌梗死后心力衰竭预后评估价值

王术芳 孙晶 王宏

1应急总医院急诊科（北京100028）；2河北医科大学第二医院急诊科（石家庄050000）

急性心肌梗死（AMI）指的是冠状动脉急性堵塞，导致部分心肌缺血性坏死的一种严重冠心病，高发于老年人群体［1-2］。冠状动脉粥样硬化及心肌重塑是导致AMI 的发生的基础病因，可同时引发心力衰竭、心律失常及休克等其他严重并发症，严重时可危及生命［3］。相关报道指出［4-5］，冠心病是心力衰竭的首位病因，其发病机制在于神经内分泌系统的过度激活，引发心脏重构，致使心力衰竭发生。因此，针对老年心肌梗死后心力衰竭患者的治疗，要求其治疗重点在于延缓心脏重构，准确评估其病情严重程度，以期改善患者预后。有文献指出［6］，血管形成抑制素-2（VS-2）可抑制炎性反应和神经内分泌激活，起到保护心血管，减轻血管炎性病变的作用，与慢性心力衰竭的发生发展过程密切相关。骨膜蛋白（Periostin）是血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）-转化生长因子-β1（TGF-β1）信号系统的下游因子，对心肌纤维化发展具有促进作用，在心脏重构中有着重要的作用［7］。目前与Periosion 蛋白相关的研究多集中于恶性肿瘤和呼吸系统相关疾病，关于血清外周血VS-2 水平与心肌梗死后心力衰竭的相关性分析的报道也较少。基于此，本研究以2018年3月-2020年3月收治的120 例老年心肌梗死后心力衰竭患者为研究对象展开探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性纳入2018年3月至2020年3月我院收治的120 例老年心肌梗死后心力衰竭患者作为观察对象（观察组），另选取同期于我院行体检的健康者40 例作为对照组。观察组中男68 例，女52 例，年龄65 ～78 岁，平均（77.08 ±8.97）岁；心功能分级Ⅱ级46 例，Ⅲ级43 例，Ⅳ级31；合并糖尿病36 例，合并高血压43 例。对照组中男24 例，女16 例，年龄66 ～80 岁，平均（76.73 ±9.14）岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。均随访1年，根据不同预后情况将观察组再次分组，复发及死亡的32 例患者纳入预后不良组，剩余88 例患者作为预后良好组。患者及其法定代理人均知晓该研究方案且签署同意书，该方案通过我院伦理委员会的批准。

1.2 纳排标准 纳入标准：（1）入组患者均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南（2018年）》［8］中关于心肌梗搜慢性充血性心力衰竭诊断标准；（2）心肌梗死处于陈旧期；（3）NYHA 心功能分级为Ⅱ-Ⅳ级；（4）NT-proBNP ＞900 pg∕mL；（5）既往2年内存在心衰住院治疗史，且至少1 个月前已明确心衰诊断。排除标准：（1）排除因心肌病、风湿性心脏病导致的心力衰竭患者；（2）排除合并慢性阻塞性肺疾病、哮喘及骨关节炎等可能对骨膜蛋白有所影响的疾病者；（3）排除甲状腺功能亢进或减退者；（4）临床资料不完整无法进行统计者。

1.3 干预方法

1.3.1 资料收集 所有患者自收治入院后，按照《老年人慢性心力衰竭诊治中国专家共识（2021）》［9］中相关诊治原则进行治疗。采集两组患者的临床资料，包括患者的年龄、性别、就诊日期、既往病史、就诊时的生命体征及患者疾病复发情况及病死率。

采用酶联免疫吸附法检测患者血清中外周VS-2、Periostin 蛋白及血浆中NT-proBNP 水平。试剂盒由联科生物技术有限公司生产，酶标仪为美国BIO-RAD 伯乐680。所有试验操作均严格遵照试剂盒说明书执行。

1.3.2 心功能指标 应用飞利浦IE33 彩色超声诊断仪测定所有患者的心功能指标，包括左室舒张末径（LVEDD）、左室舒张末期容积（LVEDV）、左室射血分数（LVEF），计算左心室重量指数（LVMI），取3 个心动周期的平均值。

1.3.3 随访 对入组患者进行电话随访，随访终点为出院后1年。不良预后结局为心力衰竭Killip分级升高至Ⅲ～Ⅳ级或死亡。

1.4 统计学方法 本研究的数据分析采用SPSS 19.0 进行，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验比较，组间两两比较采用卡方分割法，正态分布的计量资料以（）表示，两组间比较采用独立样本t检验比较，偏态分布资料及等级资料相关性采用spearman 相关性分析，影响疾病预后的危险因素采用logistic 回归分析，预测评估价值采用受试者工作曲线（ROC），统计结果以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

所有患者随访1年，32 例患者预后不良，比例为26.67%（32∕120）。

2.1 两组患者血清外周血VS-2、Periostin 及血清NT-proBNP 水平对比 观察组中心功能Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级患者的血清Periostin、血清NT-PROBNP 水平均明显高于对照组，外周血VS-2 水平较对照组显著偏低，且随着患者心功能分级的升高，血清Periostin、血清NT-proBNP 水平呈上升趋势，外周血VS-2 水平逐渐降低，数据差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者血清外周血VS-2、Periostin 蛋白及血清NT-proBNP 水平比较Tab.1 Comparison of serum vs-2，Periostin protein and serum NT proBNP levels between the two groups ±s

表1 两组患者血清外周血VS-2、Periostin 蛋白及血清NT-proBNP 水平比较Tab.1 Comparison of serum vs-2，Periostin protein and serum NT proBNP levels between the two groups ±s

分组观察组心功能Ⅱ级心功能Ⅲ级心功能Ⅳ级对照组F值P值例数46 43 31 40 VS-2（pg∕L）27.34±10.58 18.61±8.27 9.73±5.84 49.82±15.55 93.736＜0.001 Periostin（ng∕L）57.51±7.48 84.56±9.43 121.48±12.27 44.48±5.36 533.767＜0.001血清NT-proBNP（pg∕mL）898.53±257.18 2 733.48±458.39 4 334.46±958.53 123.08±27.13 509.282＜0.001

2.2 两组患者心功能指标比较 观察组中心功能Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级患者的LVEDD、LVEDV 及LVMI均明显高于对照组，LVEF 较对照组偏低。患者心功能分级越高，LVEDD、LVEDV 及LVMI 越低，不同心功能分级患者间数据差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者心功能指标比较Tab.2 Comparison of cardiac function indexes between the two groups ±s

表2 两组患者心功能指标比较Tab.2 Comparison of cardiac function indexes between the two groups ±s

分组观察组心功能Ⅱ级心功能Ⅲ级心功能Ⅳ级对照组F 值P 值例数46 43 31 40 LVEDD（mm）56.48±7.49 84.56±9.34 112.52±12.35 50.38±1.26 418.665＜0.001 LVEDV（mL）214.21±23.65 258.37±28.74 273.28±27.44 98.13±14.27 417.532＜0.001 LVEF（%）44.68±5.43 41.67±4.31 36.53±4.48 69.53±5.17 343.880＜0.001 LVMI（g∕m2）122.55±13.24 138.43±15.64 144.87±16.21 105.22±10.17 61.194＜0.001

2.3 血清外周血VS-2、Periostin与血清NT-PROBNP及心功能指标的相关性分析 血清外周血VS-2与LVEF 呈正相关，与血清NT-PROBNP、LVEDD、LVEDV 及LVMI 均呈负相关（P＜0.05）；Periostin 与LVEF 呈负相关（P＜0.05），与血清NT-PROBNP、LVEDD、LVEDV 及LVMI 呈正相关（P＜0.05），见表3。

2.4 不同预后患者的临床资料、血清水平及心功能指标比较 两组患者的性别差异无统计学意义（P＞0.05）。预后不良组患者平均年龄与血清NTPROBNP、LVEDD、LVEDV 及LVMI 及Periostin 较预后良好组患者偏高，LVEF 及外周血VS-2 水平低于预后良好组，且两组患者心功能分级比例、合并高血压比例及合并糖尿病比例之间差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 不同预后患者的临床资料、血清水平及心功能指标比较Tab.3 Comparison of clinical data，serum levels and cardiac function indexes in patients with different prognosis ±s

表3 不同预后患者的临床资料、血清水平及心功能指标比较Tab.3 Comparison of clinical data，serum levels and cardiac function indexes in patients with different prognosis ±s

分组性别（男∕女）平均年龄（岁）心功能分级（例）Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级高血压（例）糖尿病（例）LVEDD（mm）LVEDV（mL）LVEF（%）LVMI（g∕m2）外周血VS-2（pg∕L）Periostin（ng∕L）血清NT-PROBNP（pg∕mL）预后不良组（n=32）22∕10 72.83±7.48 6 11 15 19 25 64.08±6.07 96.41±10.37 41.89±5.94 139.52±17.18 14.08±4.17 93.84±8.36 3 212.34±603.41预后良好组（n=88）46∕42 60.86±6.42 40 32 16 24 11 59.43±6.17 53.45±2.65 46.73±6.52 114.59±12.87 24.63±6.82 60.23±7.31 432.12±113.88 t∕χ2值2.595 8.637 419.745 10.518 48.125 3.666 35.944 3.679 8.547 8.198 21.423 41.521 P值0.107＜0.001＜0.001 0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.5 影响老年心肌梗死后心力衰竭患者预后的多因素分析 多因素回归分析结果显示：LVEDD、LVEF 及外周血VS-2、Periostin 和血清NT-PROBNP水平均是影响老年心肌梗死后心力衰竭患者预后的独立危险因素，见表4。

表4 老年心肌梗死后心力衰竭患者预后的多因素分析Tab.4 Multivariate analysis of prognosis in elderly patients with heart failure after myocardial infarction

2.6 外周血VS-2、Periostin 预测老年心肌梗死后心力衰竭预后效果的ROC 曲线分析 ROC 曲线研究结果显示，外周血VS-2、Periostin 水平对预测预后的AUC分别为0.922（95%CI为0.825 ～1.000）、0.844（95%CI为0.706 ～0.981），差异有统计学意义（P＜0.05），见图1。

图1 外周血VS-2、Periostin 水平预测老年心肌梗死后心力衰竭预后的ROC 曲线Fig.1 ROC curve of predicting the prognosis of heart failure after myocardial infarction in the elderly by the levels of peripheral blood vs-2 and periodin

3 讨论

心肌梗死后，心肌细胞会在数分钟内坏死，各种炎症和免疫细胞渗入，激活心肌成纤维细胞。成纤维细胞增殖不断增殖并分泌细胞外基质蛋白形成纤维化瘢痕，取代梗死区域，距离心肌梗死较远的区域也会随之发生反应性间质纤维化［10-11］。此纤维化过程是预防心肌梗死后心脏破裂的必经过程，但此过程中连续、过度的心脏重塑，会进一步对心脏结构和功能造成损害，继而引发心律失常、心力衰竭及心源性猝死等并发症，影响患者预后。据流行病学调查显示［12］，CHF 的发病率约为2%～3%，但其4年内病死率已高达50%，5年内病死率与恶性肿瘤病死率相近，已然成为危害人类生命健康的严重疾病，其中导致患者复发或猝死的主要原因为预后的不良心血管事件。近年来大量临床证据显示，血清标志物的异常表现可在一定程度上预测不良心血管事件的发生。

血清NT-PROBNP 及LVEF 值是临床上诊断CHF 的常规指标［13-14］。血管形成抑制素是GgA 经特异性组织蛋白酶水解形成的生物活性多肽之一，可分为外周血管形成抑制素-1h 和外周血VS-2两类。一旦机体处于应激状态，CgA 与心房BNP可大量释放至血液当中，血液含量明显升高。CHF 患者血清中CgA 和BNP 水平明显升高，且其含量与CHF 的心功能分级和病情严重程度显著相关，被认为是CHF 病死率的独立预测指标。由此笔者认为，外周血VS-2 与CHF 疾病的发展也可能存在一定的联系。有学者指出［15-16］，外周血VS-2可发挥负性肌力作用，调节心血管系统，主要是通过抑制β 肾上腺素受体，促使心肌收缩力降低，进而起到舒张冠状血管，扩血管作用。既往将两个指标用于评估老年心肌梗死疾病的研究报道较多，但是查阅相关国内外文献，关于两个指标联合临床心功能指标用于心肌梗死后心力衰竭预后评估、预测治疗效果的具体报道较少。本文结果显示，观察组中心功能Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级患者的血清外周血VS-2 水平较对照组显著偏低，且随着患者心功能分级的升高，外周血VS-2 水平呈下降趋势，预后不良组患者LVEF 及外周血VS-2 水平低于预后良好组。血清外周血VS-2 与LVEF 呈正相关，与血清NT-PROBNP、LVEDD、LVEDV 及LVMI均呈负相关。且外周血VS-2、血清NT-PROBNP 水平均是影响老年心肌梗死后心力衰竭患者预后的独立危险因素，且外周血VS-2 预测预后的AUC 为0.922，预测价值较高。于红［17］等研究结果显示，慢性心力衰竭患者血清外周血VS-2 水平明显降低，可反映CHF 疾病分期及进展情况，与本文研究结论基本一致。

Periostin 是一种分泌型可溶性细胞外基质蛋白，最早发现于成骨细胞系，后在骨膜、心内膜垫、牙周韧带及癌细胞中均可发现Periostin 的表达，但在健康成人心脏中尚未发现Periostin 表达的相关证据［18］。值得注意的是，在心肌梗死及心肌纤维化等疾病状态下，却可检测到Periostin 的表达。大量临床证据显示［19］，心梗患者血清Periostin 水平较正常人群偏高，联合检测Periostin 有利于提高急性冠脉支架综合病变程度的评估有效率。LING等［20］研究发现，血清Periostin水平越高，左心室功能和短期预后越差。李正［21］研究发现，血清Periostin含量越高，心肌梗死患者冠状支架术后远期预后越差。李善淑等［22］研究显示，心力衰竭患者血浆Periostin 蛋白水平偏高，且与BNP、心功能分级呈正相关，与EF 值呈负相关。以上研究结论均指示Periostin 与心力衰竭的严重程度密切相关。本文研究结果显示，随着患者心功能分级的升高，血清Periostin、血清NT-PROBNP 水平呈上升趋势；预后不良组患者平均年龄、LVEDD、LVEDV、LVMI、Periostin 及血清NT-PROBNP 较预后良好组患者偏高。血清Periostin 与LVEF呈负相关，与血清NTPROBNP、LVEDD、LVEDV 及LVMI 呈正相关，这表明血清Periostin 与心肌梗死后心力衰竭患者的病情进展密切相关，可用于预测此类患者的预后情况。在此基础上进行logistic 回归分析，结果显示：血清Periostin 是影响老年心肌梗死后心力衰竭患者预后的独立危险因素，对预测预后的AUC 为0.844。以上数据均表明，血清Periostin 水平对老年心肌梗死后心力衰竭患者预后的预测价值较高，可为此类患者的临床治疗提供可靠的参考依据，与前人研究结论基本相符。

综上所述，血清外周血VS-2、Periostin 水平均可作为非侵入性的预测指标，用于老年心肌梗死后心力衰竭预后的辅助评价指标，外周血VS-2 预测价值较高于Periostin。此外，血清监测方便快捷成本低，应用价值较高，值得推广。但本研究还存在较大局限性，未对外周血VS-2 和Periostin 蛋白水平对于心梗后心衰不良预后预测的无相关界值加以明确，且本研究为单中心、单样本研究，未验证以上指标对其他人群的临床诊断价值，有待前瞻性、扩大化中心试验验证。