吗替麦考酚酯致踝关节疼痛1例

王红伟，高宗真，郝 娟，李冬冬，孙 艳（北京华生康复医院药剂科，北京 100075）

1 临床资料

患者，男性，72岁，2021年5月13日因“记忆力下降，安静状态下无明显诱因出现言语混乱、答非所问、双下肢无力、走路不稳”等症状入院。入院检查：头颅CT检查未见出血；腰穿脑脊液常规检查：外观无色透明，潘氏实验（+），WBC 43×106·L-1，单核细胞93%，多核细胞7%，脑脊液培养未检出相关病原微生物；抗谷氨酸脱羧酶（GAD65）抗体IgG：血清（++，1∶32），脑脊液（++，1∶3.2）；血糖8.10 mmol·L-1；ALT 12.1 U·L-1，AST 12.7 U·L-1，肌酐 66.5 μmol·L-1。既往有高血压史20年，1型糖尿病史9年，甲状腺功能减退病史，前列腺增生病史，双肺动脉新发肺栓塞。

入院诊断：自身免疫性脑炎、继发性癫痫、肺栓塞、下肢静脉血栓形成、高血压3级（很高危）、1型糖尿病、甲状腺功能减退、前列腺增生。

患者首次脑炎入院后给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、静注人免疫球蛋白、醋酸泼尼松龙片等药物进行治疗，症状好转后出院。2021年6月22日，患者脑炎二次复发，治疗方案同首次，症状好转后于2021年7月14日开始口服吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）0.25 g，bid抗免疫治疗，逐渐增加给药剂量至1 g，bid，脑炎症状控制良好。

2021年8月19日夜间，患者出现持续性左侧踝关节疼痛，疼痛难忍。查体：“全身无皮损，左侧踝关节约8 cm×6 cm皮肤红肿，皮温高，触痛明显，边界模糊”，无外伤史。辅助检查：左侧踝关节超声检查提示关节腔内少量积液，外侧皮下略水肿；PCT <0.05 ng·L-1；CRP 1.0 mg·L-1，中性粒细胞数6.71×109·L-1，淋巴细胞数0.7×109·L-1。医师给予患者25%硫酸镁注射液外敷、红外线局部照射，考虑患者长时间服用免疫抑制药醋酸泼尼松龙片和MMF，血常规正常情况下不排除存在关节处感染的可能，给予阿奇霉素片（0.25 g，qd）预防感染治疗6 d。患者的症状于发生后的第2天、第3天最明显，随治疗逐渐好转。

2021年9月5日夜间，患者突觉右侧踝关节疼痛，症状同数日前左侧踝关节疼痛。予以口服布洛芬缓释胶囊（0.3 g）、25%硫酸镁注射液外敷、红外线局部照射。患者的症状于发生后的第2天、第3天最明显，随治疗逐渐好转。

2021年11月26日辅助检查结果示：红细胞总数3.87×1012·L-1，血红蛋白浓度113.0 g·L-1，红细胞压积34.8%，考虑为MMF对血液系统产生的影响，故将MMF剂量调整为0.5 g，tid。MMF减量治疗后的第6天，患者踝关节疼痛症状基本消失。

2 讨论

2.1 MMF在免疫性脑炎中的应用

MMF是麦考酚酸（mycophenolic acid，MPA）的2-乙基酯类衍生物，口服后迅速水解转化为活性代谢物MPA，MPA通过选择性、非竞争性、可逆性、高效性抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（inosine 5'-monophosphate dehydrogenase，IMPDH）。IMPDH是鸟嘌呤核苷酸从头合成途径的限速酶，普遍存在于各种组织细胞中，MPA通过抑制IMPDH的活性，阻断淋巴细胞内鸟嘌呤核苷酸的合成，抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的T和B淋巴细胞增殖，可抑制B淋巴细胞产生抗体，抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化，因此可抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位[1]。

MMF主要用于器官移植后预防排异反应，在自身免疫性疾病、原发性肾病综合征、皮肤病及眼科疾病等方面均有较好的应用[2]。该患者为抗GAD65免疫相关性脑炎，GAD65由10号染色体（10p12.1）上的基因GAD2编码，为一种胞内酶，负责合成突触传递所需的γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）[3]。其发病机制为抗GAD65抗体干扰了GAD65酶与含GABA的突触小泡的结合，导致囊泡内GABA含量以及囊泡释放率下降，最终影响GABA能神经传递[4]，导致患者出现一系列神经功能障碍。

依据《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[5]，免疫治疗分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白和血浆交换；二线免疫药物包括利妥昔单抗与环磷酰胺，用于一线治疗效果不佳的患者；长期免疫治疗主要用于复发病例，常用药物包括MMF与硫唑嘌呤等。本例患者在一线免疫治疗复发后，选择了MMF联合糖皮质激素进行免疫治疗。

2.2 关联性评价

本例患者基础疾病多，肝肾功能尚可，存在多药联合，联用药物包括MMF、醋酸泼尼松片、丙戊酸钠缓释片（Ⅰ）、普伐他汀钠片、缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ）、左甲状腺素钠、二甲双胍缓释片、盐酸特拉唑嗪片、利伐沙班片等。

根据国家药品不良反应关联性评价标准，对本例患者出现关节疼痛进行关联性评价：①患者踝关节疼痛发生在上调MMF（厂家：上海罗氏制药有限公司，规格：0.5 g，批号：SH0102）给药日剂量为2 g的第7天，患者踝关节疼痛的发生与MMF上调剂量具有时间相关性。②查阅MMF中文说明书，临床试验过程中对于关节疼痛的发生率描述如下：在肾脏移植患者（n = 991）中为6.4%（常见）；肝脏移植患者（n = 277）中为6.1%（常见）；心脏移植患者（n = 289）中为10%（十分常见）；MMF英文说明书提示该药不良反应包括小腿、脚踝、脚部肿胀，属于已知的不良反应类型。③当MMF日剂量下调为1.5 g后的第6天，患者踝关节疼痛症状基本消失。因此，该患者踝关节疼痛好转与减少MMF给药日剂量存在关联性。④联合用药中缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ）、盐酸特拉唑嗪片、利伐沙班片三种药品可单独引起关节疼痛，但随着治疗过程的跟进，除MMF外上述药品未调整剂量或停用，不具有时间相关性。故该患者的踝关节疼痛 “很可能”由MMF所致。

2.3 MMF致踝关节疼痛的可能原因

查阅文献及相关资料，MMF致关节疼痛的机制尚不明确。根据MPA药动学特点结合病例，MMF致关节疼痛的可能原因如下：①MMF导致关节疼痛可能与药物浓度蓄积有关。在一项关于“强化剂量与标准剂量霉酚酸类药物用于成年肾移植受者有效性与安全性比较的Meta分析”中，早期强化剂量霉酚酸类药物用于成年肾移植受者的有效性、安全性与标准剂量总体相当[6]，不良反应的发生率无统计学差异。另一项研究[7]表明自身免疫性疾病患者同方案给药后，MPA血药浓度存在明显蓄积现象。有报道[8]指出同一受者的MPA体内暴露量在移植后数周内可升高30% ～ 50%，MPA的暴露与不良反应的发生存在密切的关系。②MMF导致关节疼痛可能与药物代谢生物节律有关。患者首次和第二次踝关节疼痛均在夜间，可能与MPA代谢受生物节律影响有关。一些研究[9]提示MPA的药动学指标具有昼夜节律性，在肾移植术后患者研究中发现口服MMF日间MPA AUC0-12h和Cmax高于夜间，tmax夜间高于日间。③患者在院期间白蛋白水平低于正常值，最低为28.9 g·L-1，当白蛋白水平偏低时，增加MMF给药剂量，其代谢产物MPAG增多，可与MPA竞争白蛋白，使游离MPA浓度增加，增加不良反应发生率。④MPAG部分通过肝脏分泌进入胆汁，形成MPA肠肝循环，在服用MMF后6 ～12 h会出现第2个高峰[10]，不排除药物肝肠循环导致MPA浓度出现的第二个高峰，增加了药品不良反应发生的风险。

由于MPA的代谢规律个体差异大，不易掌控，其代谢产物MPAG在一些特定情况下，如肾功能不全、低蛋白血症、肝功能不全时，可与MPA竞争白蛋白，使游离MPA比例升高[11]。患者的年龄、种族、代谢酶的基因多态性、联合用药等都会影响MPA的药物代谢动力学[12-13]，影响药物暴露，从而影响治疗效果及用药安全性。

2.4 用药建议

建议临床在应用MMF治疗时，应结合患者自身因素，注意肝功能、肾功能及血清白蛋白水平对血药浓度的影响。联合用药方面，应注意影响MPA吸收及肝肠循环的药物，如钙剂、铁剂等含金属离子的药物可与MPA产生螯合作用，影响其吸收；广谱抗菌药物可抑制肠道菌群β-葡萄糖醛酸酶的产生和释放，影响 MPA的肝肠循环[11]，必要时需根据患者病情调整给药剂量或给药间隔。用药后注意监测药品不良反应，如用药后出现不明原因踝关节疼痛、水肿，应考虑是否为MMF所致不良反应，并根据患者病情进行用药调整，减少踝关节负重。