文拉法辛与去甲文拉法辛致低钠血症文献分析

卫 菁，蔡 俊，张登山（.江苏省中医院，江苏 南京 009；.南京鼓楼医院，江苏 南京 0008）

文拉法辛经过肝脏代谢形成活性代谢产物去甲文拉法辛，通过抑制5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）的再摄取发挥抗抑郁作用，是强效的5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI）。作为首个上市的SNRI类药物，文拉法辛因其独特的药理性质，在疗效、起效时间方面优于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI），在安全性方面优于三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressant，TCA），在临床中得到广泛应用[1]。目前文拉法辛适用于各种类型抑郁症及广泛性焦虑症，多国指南均将文拉法辛列为一线治疗药物[2]。随着该药在临床的广泛应用，其安全性得到越来越多的关注。文拉法辛常见的不良反应包括恶心、呕吐、头晕、头痛、心悸、多汗、皮疹和食欲不振等，低钠血症（患者血钠< 135 mmol·L-1）为其罕见不良反应[3]。目前关于抗抑郁药引起低钠血症的文献报道越来越多[4]。因此，本文通过全面检索相关文献报道，分析文拉法辛与去甲文拉法辛导致低钠血症的特征规律及风险因素，为临床安全用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“文拉法辛”、“去甲文拉法辛”、“SNRI”、“NE/5-HT再摄取抑制剂”、“5-HT/NE再摄取双重抑制剂”、“5-HT、NE再摄取双重抑制剂”、“5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂”、“5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂”、“低钠血症”、“抗利尿激素不适当分泌综合征”、“抗利尿激素异常分泌综合征”、“抗利尿激素分泌不适当综合征”、“抗利尿激素分泌不当综合征”、“抗利尿激素分泌失调综合征”等为关键词检索中国知网、万方和维普数据库；以“venlafaxine”、“desvenlafaxine”、“SNRI”、“serotoninnorepinephrine reuptake inhibitor”、“hyponatremia”、“SIADH”、“syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion”等为关键词检索PubMed和Embase数据库。检索各数据库从建库至2021年12月31日的相关原始文献。纳入标准：使用文拉法辛或去甲文拉法辛导致低钠血症的个案报道和病例系列研究。排除标准：重复文献以及临床研究、药品不良反应系统数据库分析、综述等无法获得完整信息的文献。最终纳入24篇文献，其中中文文献1篇，外文文献23篇；涉及24例患者，其中文拉法辛致低钠血症21例，去甲文拉法辛致低钠血症3例。

1.2 统计方法

逐篇查阅原文，提取患者基本信息、文拉法辛或去甲文拉法辛日剂量、合并用药、不良反应出现时间、临床表现、确诊时血钠、尿钠、血清渗透压、尿渗透压、危险因素、治疗、转归及关联性评价等信息，使用Excel软件对上述内容进行统计分析。

2 结果

2.1 患者基本情况

24例患者中，女性15例（62.50%），男性9例（37.50%）；年龄分布在30 ～ 92岁，平均年龄66.75岁，60岁以上患者占比66.67%，详见表1。患者原患疾病包括抑郁症22例（91.66%），边缘型人格障碍1例（4.17%）、广泛性焦虑症1例（4.17%）。24例患者中5例合并致低钠血症风险的疾病，其中合并甲状腺功能减退症、肺部疾病、充血性心力衰竭、肿瘤各1例，另有1例同时合并甲状腺功能减退症及肺部疾病。24例患者中5例存在低钠血症史，3例存在饮酒史，1例坚持低钠饮食（每日氯化钠摄入量为2 g）。

表1 患者年龄与性别分布Tab 1 Age and gender distribution of patients

2.2 用药情况

21例文拉法辛致低钠血症病例中17例有明确的药品用法用量，剂量范围为37.5 ～ 200 mg·d-1，中位剂量75 mg·d-1，其中4例给药剂量为37.5 mg·d-1，8例为75 mg·d-1，3例为150 mg·d-1，187.5 mg·d-1和200 mg·d-1各1例。3例去甲文拉法辛致低钠血症病例中2例有明确的药品用法用量，分别为50 mg·d-1和100 mg·d-1。8例患者联合使用其他药物16例次，其中合并使用其他抗抑郁药物、利尿剂、ACEI/ARB各3例次，合并使用抗精神病药物、丙戊酸各2例次，合并使用卡马西平、拉莫三嗪、质子泵抑制剂各1例次。

2.3 低钠血症发生时间

24例患者中19例有明确低钠血症发生时间，时间范围1 d ～ 2年，中位时间为14 d。66.67%的患者在用药后4周内出现低钠血症，详见表2。5例发生时间不详的患者中，1例在文拉法辛剂量由150 mg·d-1加量至200 mg·d-12 d后发生低钠血症，1例在文拉法辛剂量由150 mg·d-1加量至187.5 mg·d-11 d后发生低钠血症。

表2 低钠血症发生时间分布Tab 2 Distribution of occurrence time of hyponatremia

2.4 低钠血症累及系统/器官及主要临床表现

低钠血症主要累及系统/器官包括中枢及外周神经系统、胃肠系统等；主要临床表现包括意识模糊、嗜睡、癫痫、恶心等。详见表3。

表3 低钠血症累及系统/器官及临床表现Tab 3 Systems/organs involved in hyponatremia and clinical manifestations

2.5 实验室检查

24例患者血钠范围为99 ～ 127 mmol·L-1，平均血钠为118 mmol·L-1，其中2例患者< 105 mmol·L-1，6例为105 ～ 114 mmol·L-1，8例为115 ～ 124 mmol·L-1，8例为125 ～ 127 mmol·L-1。10例有明确的尿钠值，尿钠范围为50 ～ 177 mmol·L-1，中位尿钠为62 mmol·L-1。16例有明确的血清渗透压和尿渗透压，血清渗透压范围为212 ～ 270 mmol·L-1，平均血清渗透压为250 mmol·L-1；尿渗透压范围为90 ～ 1500 mmol·L-1，中位尿渗透压为468 mmol·L-1。共18例（75.00%）确诊为抗利尿激素不适当分泌综合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）。

2.6 诱发低钠血症的危险因素

24例患者中有2例在无明显诱因下出现低钠血症，其余22例共存在52例次危险因素。主要包括高龄（16例次，30.77%）、女性（14例次，26.92%）、联用其他致低钠血症的药物（8例次，15.38%）等，详见表4。

表4 诱发低钠血症的危险因素Tab 4 Risk factors for hyponatremia

2.7 治疗及转归

24例患者经过限水、静脉或口服补钠、使用血管加压素V2受体拮抗剂、高钠饮食的治疗后血钠均恢复正常。19例有明确的低钠血症恢复时间，恢复时间范围为2 ～ 60 d，中位恢复时间为7 d。

2.8 关联性评价

基于诺氏评估量表对不良反应与用药进行关联性评价，其中2例（8.33%）评价为肯定，15例（62.50%）评价为很可能，7例（29.17%）评价为可能。

3 讨论

3.1 文拉法辛致低钠血症的机制

本研究纳入的24例患者中有18例确诊为SIADH，表明文拉法辛与去甲文拉法辛导致的低钠血症多与SIADH相关。目前，文拉法辛导致低钠血症、SIADH的机制尚不明确，有研究认为文拉法辛等抗抑郁药导致的低钠血症与抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）分泌增加或生理作用增强有关[5]。文拉法辛与去甲文拉法辛作用于α肾上腺素能受体和5-HT受体，导致体内5-HT、NE水平升高[6]，产生NE和5-HT的神经激素效应。动物试验表明，ADH的分泌受到5-HT和NE的刺激。文拉法辛与去甲文拉法辛通过抑制5-HT和NE再摄取，升高二者水平，进而刺激ADH分泌[7]。另外，文拉法辛与去甲文拉法辛可能会改变肾小管对ADH的反应性，导致生理作用增强[6]。

3.2 患者性别年龄

本研究纳入的24例患者中女性患者明显多于男性患者（62.50% vs 37.50%），这与既往研究结果基本一致[1,4,7]。在一项纳入462 661例使用文拉法辛等神经精神类药物患者的研究中，210例患者发生低钠血症，其中156例（74.29%）为女性，女性占比显著高于男性（P < 0.001）[7]。这可能是因为女性对ADH及其类似物反应性高于男性，且已发现多种钠离子跨膜转运系统存在性别差异，导致女性出现低钠血症风险更高，以及女性对药物诱导的低钠血症敏感性更高[8]。本研究发现文拉法辛与去甲文拉法辛所致低钠血症患者多为老年患者，其中60岁以上患者占比达66.67%，既往研究也指出老年患者数量明显多于中青年患者[7]，但具体机制尚不明确。

3.3 药物使用情况

本研究发现虽然仅有5例患者文拉法辛日剂量大于75 mg·d-1，但其中2例在加量后2 d内发生低钠血症，提示对于使用较大剂量文拉法辛的患者在加量时需密切关注患者新发症状，及时监测血钠。这可能是由于当给药剂量较低时（≤75 mg·d-1），文拉法辛主要表现出5-HT再摄取抑制作用，作用类似于SSRI；随着剂量增加，文拉法辛逐渐发挥NE再摄取抑制作用，发生低钠血症的风险增加[9]。但也有研究发现文拉法辛的高剂量组与低剂量组相比，低钠血症风险并未增加[10]。不同研究结果反映出文拉法辛在不同人群中存在较大的个体差异。文拉法辛经CYP2D6和CYP2C19代谢，基因多态性对药物代谢存在较大影响，而ABCB1（rs2235040）位点与文拉法辛不良反应相关[11]。因此，有指南建议当患者在推荐剂量下出现不良反应时，可通过血药浓度监测帮助鉴别不良反应是否与血药浓度过高相关[12]。

3.4 低钠血症的发生时间、临床症状、实验室检查

本研究显示66.67%的患者在使用文拉法辛或去甲文拉法辛4周内出现低钠血症。发生低钠血症时最常出现的临床表现包括意识模糊、嗜睡、癫痫、恶心等，患者平均血钠为118 mmol·L-1。这些与既往研究基本相似[7,8,13]。值得引起关注的是当血钠在130 mmol·L-1左右时，患者通常并无明显症状[14]。随着血钠继续下降至125 mmol·L-1，患者可能出现嗜睡、疲劳等轻微症状，易被误认为是抑郁症状的恶化。随着血钠继续下降至120 mmol·L-1以下，患者可能出现谵妄、癫痫发作、意识障碍和昏迷等危及生命的严重症状[7]。因此，在使用文拉法辛与去甲文拉法辛的4周内，当患者出现上述症状时应立即监测血钠。

3.5 低钠血症的危险因素

本研究结果显示文拉法辛致低钠血症的危险因素包括高龄、女性、联用其他致低钠血症的药物、低钠血症史及存在致低钠血症风险的疾病等，目前对高龄、女性、低钠血症史及存在致低钠血症风险的疾病等研究较为充分[1,4,7,15-17]，对联合用药相关的研究较少，但有研究提示联用其他存在致低钠血症风险药物的影响更大。Wang等[18]研究发现高龄（OR：6.3）和同时使用利尿剂（OR：11.2 ～ 13.5）会增加抗抑郁药引起低钠血症的风险。Seifert等[7]发现SNRI联合使用ACEI时出现低钠血症的风险增加16倍，联合利尿剂、质子泵抑制剂的风险增加20余倍，联合ARB的风险增加42倍。因此使用文拉法辛与去甲文拉法辛的患者应避免使用上述高风险药物，以降低低钠血症发生的风险。

目前关于文拉法辛与去甲文拉法辛导致低钠血症的文献报道逐渐增多，建议临床应提高对文拉法辛与去甲文拉法辛的安全性认识，识别高风险患者，了解不良反应发生的规律，减少危险因素，密切关注患者的临床症状，及时进行血钠监测，切实保障患者用药安全。