奥美拉唑致泌乳1例

王彦改，张青霞，褚燕琦，闫素英（1.首都医科大学宣武医院药学部，北京 100053；2.国家老年疾病临床医学研究中心，北京 100053）

1 临床资料

患者，女性，15岁，身高164 cm，体重75 kg，BMI 27.88 kg·m-2，主因“发作性肢体抽搐、意识丧失15 d，精神行为异常13 d，加重5 d”于2020年11月19日于我院急诊以“癫痫持续状态”收入神经内科监护室。患者既往体健。无食物与药物过敏史。入院查体：T 37.5 ℃，HR 104次·min-1，R 18次·min-1，BP 106/58 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），药物镇静状态，颈部及四肢肌张力增高。双侧巴氏征未引出。辅助检查示：WBC 5.3×109·L-1，NEUT 3.39×109·L-1，Hb 133 g·L-1；ALT 26 U·L-1，AST 27 U·L-1，总胆红素12.33 µmol·L-1，直接胆红素4.28 µmol·L-1，间接胆红素8.05 µmol·L-1，总蛋白73.04 g·L-1，白蛋白39.80 g·L-1，肌酐57 µmol·L-1，肌酐清除率87 mL·min-1。脑脊液常规显示：白细胞41×106·L-1，单核细胞百分比75.6%。脑脊液抗NMDAR抗体滴度1∶100。甲功五项示：TSH 0.63 μIU·mL-1，T30.5 ng·mL-1，T47.4 μg·dL-1，FT32.26 pg·mL-1，FT41.56 ng·mL-1。2020年11月19日脑电图检查呈全导联快波，未见典型癫痫波。入院诊断：自身免疫性脑炎（NMDAR脑炎）、癫痫持续状态、意识障碍（浅昏迷）、不自主运动。

患者完善相关检验检查后，入院当天（11月19日）给予甲泼尼龙冲击治疗（1 g·d-1起始，每5 d剂量减半），同时给予患者奥美拉唑肠溶胶囊（厂家：海南海灵化学制药有限公司，规格：20 mg，批号：220525，20 mg，bid，鼻饲）预防大剂量激素所致应激性溃疡，枸橼酸钾颗粒（1.45 g，tid，鼻饲）预防低钾血症，碳酸钙（0.75 g，qd，鼻饲）预防骨质疏松。给予甘露醇注射液（125 mL，q 8 h，ivgtt）脱水降颅内压，左乙拉西坦片（0.5 g，q 12 h，鼻饲）及苯巴比妥注射液（0.1 g，q 8 h，iv）抗癫痫，氯硝西泮（2 mg，q 8 h，鼻饲）控制患者不自主运动，肠内营养混悬剂（500 mL）及肠内营养乳剂（500 mL）进行营养补充。11月27日患者发现双乳有泌乳现象，月经周期仅2 d且量少，查泌乳素36.69 ng·mL-1。头颅MRI检查示右侧内颞叶、右额叶及左侧小脑半球异常改变，未发现垂体病变。妇科超声及全腹CT检查未见畸胎瘤。血生化显示患者甲功及肝肾功能正常。医生咨询药师患者泌乳是否与服用药物相关，药师梳理患者用药情况，怀疑患者泌乳为奥美拉唑所致，建议停用奥美拉唑，继续使用其他药物，医师采纳建议。停用奥美拉唑7 d后患者泌乳消失，泌乳素降至15.65 ng·mL-1。患者出院6个月后随访，月经正常，未再出现泌乳现象。

2 讨论

质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）广泛用于治疗急、慢性消化系统相关疾病，长期或高剂量用药可能产生的不良反应包括高胃泌素血症、骨质疏松、低镁血症、难辨梭状芽孢杆菌感染等[1]。此外，经检索数据库，发现PPI也有致高泌乳素血症的报道[2-7]。本文通过报道1例15岁女性抗NMDAR脑炎患者使用奥美拉唑导致泌乳的不良反应，分析该药致泌乳发生的作用机制及处理措施，以期提高临床对奥美拉唑不良反应的认识，为临床诊疗提供参考。

2.1 关联性评价

根据国家药品不良反应监测中心制定的关联性评价标准，判断本例患者不良反应与可疑药品的相关性：①该患者既往体健，给予奥美拉唑肠溶片治疗前无泌乳症状，服用该药9 d后发现双乳触发性泌乳，血清泌乳素偏高（36.69 ng·mL-1），用药与不良反应存在明确的时间关联性；②奥美拉唑致泌乳素升高及泌乳的不良反应在说明书中未记载，但国内外文献均有报道[2,6-7]；③患者停用奥美拉唑7 d后泌乳症状消失，泌乳素降至15.65 ng·mL-1，后未再出现泌乳现象；④未见并用药品的说明书及文献报道其可导致泌乳素血症，患者头颅MRI检查未发现垂体病变，余检查未见明显异常，目前文献亦无抗NMDAR脑炎导致泌乳的报道，尽管有关于癫痫诱发高泌乳素血症的报道，但癫痫发作对性激素水平的影响主要表现在影响下丘脑和肾上腺皮质激素[8-9]，故排除并用药物与原患疾病的影响。本例患者的泌乳症状“很可能”由奥美拉唑导致。

2.2 PPI致泌乳的可能发生机制

PPI导致高泌乳素血症或泌乳的机制尚不明确，推测可能与PPI抑制CYP3A4代谢酶的活性有关。泌乳素（prolactin，PRL）是由垂体泌乳素细胞分泌的，其分泌受下丘脑泌乳素释放因子及抑制因子的调控，正常情况下两者间相互调节使PRL维持在正常水平。下丘脑泌乳素释放因子（如雌激素）分泌增加或抑制因子（如多巴胺）分泌减少均可导致高泌乳素血症的发生[10-12]。PPI所致泌乳可能与其抑制CYP450酶系统导致雌激素水平升高有关。雌激素直接通过增加垂体泌乳素细胞的有丝分裂活性、增强泌乳素基因转录，从而增加泌乳素水平。其次，雌激素也可以间接通过血管活性肠肽和催产素基因表达增强来刺激泌乳素释放。多巴胺是最重要的泌乳素抑制因子，大量实验证据表明，多巴胺在体内和体外可抑制泌乳素释放。雌激素还抑制多巴胺的合成并减少垂体中的多巴胺受体，间接增加泌乳素的释放，导致泌乳发生。奥美拉唑与雌激素均是CYP3A4的底物，两者竞争CYP3A4代谢酶，导致雌激素代谢受限，水平升高。此外，奥美拉唑的代谢产物也具有抑制CYP3A4的作用，CYP3A4的抑制导致雌激素代谢减少，血清水平升高，进而导致泌乳发生[13-14]。

2.3 PPI致泌乳的临床特点

目前关于PPI导致泌乳的报道较少，查阅奥美拉唑相关高泌乳素血症、泌乳的文献，结果显示PPI导致泌乳的时间为患者用药后3 d ～ 1年，多数在给药后3 ～ 7 d，伴随泌乳素水平升高，最高可达276 ng·mL-1，患者症状较轻，通过停药或更换其他PPI后，症状最快可在3 d内改善，泌乳素水平可以在1周内恢复正常，恢复时间最长的为停药后4个月。目前无法判断不同种类PPI导致泌乳的发生率、发生特点及影响因素的差别。

2.4 药学建议

泌乳是高泌乳素血症的一种临床表现。药物相关性高泌乳素血症比较常见，报道最多的为抗精神病药，此外还有抗抑郁药[15-17]、H2受体拮抗剂、止吐剂、促胃肠道动力、阿片类镇痛药、降压药等[6]。对于PPI导致的高泌乳素血症，在治疗方案允许的情况下首先应停药，可以选择逐渐减少剂量或者更换其他种类的PPI，以往报道中有患者通过更换不同品种的PPI后泌乳消失，泌乳素水平恢复正常。若患者无法停药，可通过口服多巴胺受体激动剂降低泌乳素水平[18-19]，目前常用的多巴胺受体激动剂有溴隐亭、卡麦角林、α-二氢麦角隐亭，其中溴隐亭使用较为广泛。PPI所致泌乳症状通常较轻，患者通过停药或换用其他药物可以自行恢复，临床可根据患者实际情况采用个体化应对方案。