临床药师参与纹带棒状杆菌致肺部感染合并肾功能不全患者的药学实践

肖 波，舒成仁，兰 艳，李 佩（鄂东医疗集团黄石市中心医院/湖北理工学院附属医院药学部，湖北 黄石 435000）

纹带棒状杆菌是一种无芽孢革兰阳性杆菌，为人类皮肤和黏膜定植的正常菌群，近年来已有大量由纹带棒状杆菌引起的不同侵袭性感染的报道。如今在许多国家，纹带棒状杆菌被认为是一种新兴的病原菌[1]。作为一线临床药师，笔者参与1例慢性肾功能不全患者纹带棒状杆菌肺部感染的药学实践，通过查阅文献与医生共同协商制定初始药物治疗方案，并在后续方案的优化调整及药学监护过程中发挥积极作用，成功协助临床医生进行罕见机会致病菌的药物治疗，旨在通过本案例为临床药师参与此类患者的药学实践提供参考。

1 病例概况

患者，女性，88岁，身高160 cm，体重56 kg，因“咳嗽、咳痰4 d，胸痛1 d”于2022年1月6日入住呼吸内科。胸部CT示双肺斑片状高密度影，支气管镜吸出大量黄脓痰，纤支镜标本培养为白色念珠菌，诊断为肺部感染，给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5 g，q 12 h，ivgtt）、盐酸莫西沙星注射液（0.4 g，qd，ivgtt）联合氟康唑氯化钠注射液（0.2 g，qd，ivgtt）抗感染，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（40 mg，qd，ivgtt）抗炎，患者症状无改善，出现昏迷，血氧饱和度75%，1月20日转入重症医学科继续治疗。既往史：长期咳嗽、咳痰、气喘，未予治疗；高血压病史4年。否认食物、药物过敏史。入院查体：T 37.2 ℃，P 128次·min-1，R 25次·min-1，BP 115/60 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa），神志模糊，呼吸急促，双肺呼吸音粗，可闻及明显湿性啰音。入院诊断：重症肺炎、自发性血气胸、慢性肾功能不全。

2 主要治疗经过

患者入住ICU，辅助检查示：WBC 17.54×109·L-1，N% 97.1%，PLT 209×109·L-1，肌酐397 µmo·L-1（CrCl 7.7 mL·min-1），PCT 1.14 ng·mL-1，胸部CT示双肺感染较前增多，初始选择注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（1 g，q 12 h，ivgtt）及氟康唑氯化钠注射液（0.2 g，qd，ivgtt）抗感染，甲泼尼龙（40 mg，qd，ivgtt）抗炎治疗。1月21日支气管镜吸痰吸出大量黄脓痰，当日拔除气管插管，并送检纤支镜标本培养及基因二代测序（next-generation sequencing，NGS）。1月23日患者无创呼吸机辅助通气，SPO294%，无发热，WBC 13.23×109·L-1，N% 90.6%，PCT 1.41 ng·mL-1，纤支镜细菌培养及NGS均提示纹带棒状杆菌，临床药师建议加用万古霉素或利奈唑胺，临床医生采纳建议，加用利奈唑胺葡萄糖注射液（0.6 g，q 12 h，ivgtt），用药第3天利奈唑胺谷浓度为5.28 mg·L-1。1月29日患者咳嗽咳痰无明显改变，WBC 12.17×109·L-1，N%94.4%，PLT 55×109·L-1，PCT 4.90 ng·mL-1，利奈唑胺谷浓度为13.21 mg·L-1，超出目标谷浓度（2 ～ 7 mg·L-1），PLT呈进行性下降，考虑为利奈唑胺引起的血小板减少。临床药师建议停用利奈唑胺并调整为万古霉素，医生采纳建议，给予万古霉素（0.5 g，qod，ivgtt）。1月31日患者发热，热峰38.3 ℃，WBC 12.30×109·L-1，N% 94.0%，PLT 83×109·L-1，肌酐212 µmol·L-1（CrCl 14.3 mL·min-1），PCT 7.25 ng·mL-1，炎性指标较前升高，万古霉素谷浓度5.7 mg·L-1，未达目标谷浓度（10 ～20 mg·L-1），临床药师建议万古霉素的给药方式由静脉滴注改为持续静脉输注，医生采纳建议。2月8日患者无发热，气道黏痰能自行咳出，纤支镜标本培养结果为阴性，WBC 17.00×109·L-1，N% 94.9%，PLT 72×109·L-1，肌酐235 µmol·L-1（CrCl 12.9 mL·min-1），PCT 2.25 ng·mL-1，炎性指标较前下降，万古霉素谷浓度19.6 mg·L-1，予停用万古霉素。2月13日患者间断发热，热峰37.8 ℃，WBC 8.53×109·L-1，N% 88.7%，PLT 52×109·L-1，肌酐224 µmol·L-1（CrCl 13.6 mL·min-1），PCT 6.02 ng·mL-1，PCT较前明显升高，考虑纹带棒状杆菌未完全清除，建议继续支气管镜吸痰并送检，继续万古霉素（0.5 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治疗并监测谷浓度，医生采纳建议。2月15日纤支镜标本培养为纹带棒状杆菌，万古霉素谷浓度为23.0 mg·L-1，超出目标浓度上限，临床药师建议万古霉素剂量调整为（0.5 g，qod，ivgtt），继续监测谷浓度。2月17日患者体温正常，咳痰减少，精神状态较前好转，WBC 9.00×109·L-1，N% 79.1%，PLT 114×109·L-1，PCT 1.14 ng·mL-1，炎性指标下降，万古霉素谷浓度14.6 mg·L-1，停用万古霉素，支气管肺泡灌洗液细菌培养、G试验、GM试验、细菌与真菌涂片均为阴性。2月22日WBC 9.54×109·L-1，N% 75.3%，PLT 158×109·L-1，肌酐 272µmol·L-1（CrCl 11.2 mL·min-1），PCT 0.54 ng·mL-1，患者症状明显好转，胸部CT示双肺感染较前明显减轻，病情稳定转入当地医院。

3 临床药学监护

3.1 纹带棒状杆菌肺炎的诊断依据

纹带棒状杆菌是人类皮肤和鼻黏膜定植菌群，常为条件致病菌，主要在免疫功能低下的患者中引起严重感染。纹带棒状杆菌可引发侵袭性肺炎、心内膜炎、菌血症、导管相关性血流感染、骨和关节感染[2]，其致肺部感染时CT并无相关特异性，临床表现多为咳嗽、咳痰、呼吸衰竭、发热等，相关文献仅介绍基因测序法为纹带棒状杆菌鉴定的金标准。Silva-Santana等[1]研究指出纹带棒状杆菌引起肺部感染的危险因素如下：既往慢性呼吸道疾病如慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、中心静脉气管插管、免疫功能低下、严重的中性粒细胞缺乏、大量应用糖皮质激素及免疫抑制剂等。本例患者近期使用甲泼尼龙抗炎（疗程达10 d），处于免疫抑制状态，入住ICU后曾给予气管插管呼吸机辅助通气，因此气道廓清能力存在一定障碍。综上，该患者属于纹带棒状杆菌机会性感染的高危人群。由于胸部CT无特异性，影像学并无证据证实该菌致病，而患者纤支镜吸痰可见黄脓痰，且有间断发热，NGS、支气管肺泡灌洗液均回报纹带棒状杆菌，该患者于2月8日停用万古霉素后，咳嗽咳痰症状加重并发热，继续支气管肺泡灌洗液培养为纹带棒状杆菌，给予万古霉素后患者发热、咳嗽、呼吸困难等症状明显好转，进一步确证其肺部感染为纹带棒状杆菌导致。

3.2 纹带棒状杆菌肺炎初始治疗药物选择

目前尚无循证指南指导纹带棒状杆菌感染的药物治疗。近年来，纹带棒状杆菌对氟喹诺酮类药物、大多数β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、林可酰胺类和复方磺胺甲唑等高度耐药，已被归类为多重耐药菌，推荐万古霉素作为治疗纹带棒状杆菌感染的首选药物，利奈唑胺、替考拉宁或达托霉素可用于严重感染，阿莫西林-克拉维酸可用于治疗由纹带棒状杆菌引起的轻度感染[1]。查阅相关文献，针对纹带棒状杆菌引起的菌血症、肺炎、心内膜炎、骨及关节感染，目前初始治疗方案一致推选万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁或达托霉素[3-4]。万古霉素是临床常用的糖肽类抗菌药物，尤其适用于革兰阳性菌感染的一线治疗，对于肾功能不全患者需要减少给药剂量或避免使用。本例患者感染部位为肺部，利奈唑胺在肺泡上皮衬液浓度分布远大于万古霉素，同时该患者肾功能不全（CrCl < 15 mL·min-1），综合考虑利奈唑胺作为该患者抗感染治疗的首选药物，建议给药剂量为0.6 g，q 12 h，且应于第5剂给药前30 min采血测其谷浓度，推荐谷浓度为2 ～ 7 mg·L-1，以保证治疗效果及安全性[5]，临床医生采纳上述建议并于用药第3天监测利奈唑胺谷浓度为5.28 mg·L-1。

3.3 根据血药浓度调整治疗药物

给予利奈唑胺治疗第6天，监测谷浓度为13.21 mg·L-1，超出目标谷浓度，且PLT 55×109·L-1，属于重度PLT减少，考虑为利奈唑胺引起的骨髓抑制。其原因可能为：①老年患者药物代谢缓慢，利奈唑胺在体内蓄积引发毒性。常苗苗等[6]研究发现利奈唑胺所致不良反应多发生在用药后30 d内，血液系统不良反应占比53.62%，表现为血小板减少；②患者CrCl < 15 mL·min-1，利奈唑胺仍按照标准剂量给药，可能导致药物蓄积，谷浓度超出上限。一项单中心回顾性研究[7]认为基线血小板计数低于108×109·L-1和药物谷浓度大于4 mg·L-1是危重症患者发生血小板减少的危险因素。为避免血小板进一步减少，药师建议停用利奈唑胺，临床医生采纳万古霉素给药方案。1月31日患者CrCl 14.3 mL·min-1，万古霉素给药剂量为0.5 g，qod，谷浓度5.7 mg·L-1，低于权威指南[8]推荐的万古霉素谷浓度。患者抗感染效果不明显，可能原因为：①万古霉素药代动力学个体差异大，治疗窗较窄，故谷浓度无法达标；②重症患者处于应激及全身炎性反应的特殊病理生理状态，重症感染导致的渗出及低蛋白血症会增加万古霉素的稀释和流出，导致万古霉素难以达到目标谷浓度；③患者因低血容量积极给予补液，输入量明显大于输出量，总体出入量较大，使万古霉素排泄较多也可导致谷浓度不达标。万古霉素已足量使用，加大剂量可能使本例患者肾功能进一步恶化，临床药师认为万古霉素效果不理想在于感染灶内未达到有效杀菌浓度，徐关丽等[9]发现与单纯增加万古霉素给药剂量比较，24 h持续输注可明显提高稳态谷浓度，并降低万古霉素诱导的急性肾损伤发生率，故药师建议改变万古霉素给药方式为24 h持续输注，调整后万古霉素谷浓度达标，患者发热、咳嗽、咳痰等症状明显改善。

3.4 药学监护点及优化

患者住院期间临床药师全程监护患者的症状改善情况、炎症指标变化及评估药品不良反应。老年患者由于各脏器生理功能衰退，药物的代谢及排泄能力均有所下降，应尽量从小剂量起始给药，防止药物过量蓄积引发中毒[10]。本例患者肾功能不全，应结合患者自身情况及病情变化制定个体化给药方案。临床药师在患者治疗期间监测抗感染药物血药浓度，并结合患者肾功能调整万古霉素给药剂量与给药方式，既保证了万古霉素抗感染的有效性，也兼顾了其安全性，用药未对患者肾功能造成进一步损害。在利奈唑胺诱发血小板减少症时，药师及时帮助临床识别可疑药物，并建议立即停药给予对症支持治疗，且提出了抗感染治疗替代方案，后患者PLT逐渐恢复至正常水平。一项利奈唑胺的药代动力学研究[11]指出，对于肾功能不全患者，利奈唑胺应减量使用以达到适宜的血药浓度，CrCl < 60 mL·min-1的患者推荐300 mg，q 12 h或常规剂量给药2 d后减量为300 mg，q 12 h；对于CrCl >90 mL·min-1的患者建议增加给药剂量，可增加至每日1200 ～ 2400 mg。该患者CrCl < 20 mL·min-1，应减少给药剂量，再根据利奈唑胺谷浓度调整给药方案，提示药师在今后工作中应重视利奈唑胺个体化给药并监测血药浓度。

4 讨论

本例患者为临床罕见的纹带棒状杆菌所致肺部感染，初始抗感染治疗时利奈唑胺谷浓度超出上限，同时患者发生重度PLT减少，药师评估PLT减少的原因，并提出解决方案。结合患者肾功能改用万古霉素继续抗感染，期间根据血药浓度及患者肾功能多次调整用药，患者抗感染治疗安全有效。临床药师在临床工作中应该掌握罕见机会性致病菌的治疗方案，能够在初始抗感染效果不理想时积极寻找优化方案；根据患者临床情况个体化提出药学建议；在用药期间密切监测患者各项生化指标，及时发现可能的药品不良反应，做好危重症患者的药学监护，确保患者用药安全。