1例Lemierre综合征患者的药物治疗分析与药学监护

刘佳明，王慧娟，褚燕琦，张青霞，张 兰（1.首都医科大学宣武医院药学部，北京 10005；2.国家老年疾病临床医学研究中心，北京 10005；.首都医科大学宣武医院急诊科，北京 10005）

Lemierre综合征（Lemierre syndrome，LS）是好发于青少年及青年的一种罕见且有潜在致命危险的综合征，患者一般有化脓性扁桃体炎或脓肿、颈内静脉血栓性静脉炎、菌血症所致转移性感染三联征表现[1]。因发病率较低，LS易误诊、漏诊[2-3]。笔者参与了1例LS患者的药学监护，通过制定与调整抗感染及抗凝方案，明确药物治疗疗程，以期为临床治疗此类患者提供参考。

1 病例概况

患者，男性，21岁，身高183 cm，体质量85 kg。主因“高热、寒战，伴咽痛2周”于2021年11月18日入院。患者2周前吃烧烤后出现发热，体温最高可达42 ℃，感畏寒、寒战、乏力、伴咽痛，就诊于急诊。查体可见左侧扁桃体红肿，表面可见脓栓，颈部超声提示“双侧颈部多发淋巴结可见，部分肿大”，合并感染指标高，诊断为“急性化脓性扁桃体炎”，给予左氧氟沙星片、阿奇霉素片（用量不详）口服抗感染治疗后上述症状未见明显好转。患者既往体健，有头孢类抗菌药物过敏史。有吸烟史1年，10支·d-1，饮酒史4年余，偶饮酒。

入院查体：T 38.9 ℃，P 79次·min-1，R 19次·min-1，BP 120/60 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清，精神欠佳，颈部浅表淋巴结触及肿大，右侧2.0 cm×0.5 cm，左侧1.3 cm×0.7 cm，质软，活动度好。界限清楚，压痛，表面皮肤无红肿破溃。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，无胸膜摩擦音，心率快，律齐，未闻及杂音，腹软，无压痛、反跳痛、肌紧张。双下肢无水肿。辅助检查：血常规示WBC 22.02×109·L-1，NEUT 20.29×109·L-1，PLT 121×109·L-1；CRP 118.9 mg·L-1；PCT 37.27 ng·mL-1；凝血示PT 14.5 s，D-二聚体1.55 ng·mL-1。肺部CT示右肺上叶可见一单发实变影，其内可见空洞。入院诊断：发热待查、肺脓肿可能性大、急性化脓性扁桃体炎。

2 主要治疗经过

患者完善血培养等相关检查，给予注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠（4.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治疗。11月20日血培养（厌氧瓶）回报：坏死梭杆菌。加用甲硝唑氯化钠注射液（1 g，q 8 h，ivgtt）。11月22日患者体温37.1 ℃，乏力较前好转，使用甲硝唑氯化钠注射液后恶心呕吐。辅助检查示WBC 8.26×109·L-1，NEUT 6.56×109·L-1，PLT 298×109·L-1；CRP 45 mg·L-1；PCT 3.43 ng·mL-1，凝血示PT 12.6 s，D-二聚体0.55 ng·mL-1。临床药师建议甲硝唑氯化钠注射液减量至0.5 g，q 8 h。临床减量至0.5 g，qd。11月26日血培养（厌氧瓶）再次回报：坏死梭杆菌。复查肺部CT示双肺多发空洞病变。临床医师怀疑LS，行颈静脉超声。超声回报左侧颈内静脉血栓形成（完全型）。血管外科会诊建议暂不予外科处理，使用依诺肝素钠注射液（4000 AxaU，q 12 h，ih）抗凝治疗。患者确诊LS。患者肺部脓肿灶较小，不予外科干预。完善心、脑、肝、肾等其他脏器检查，均回报正常。12月1日查抗Xa因子0.25 U·mL-1。临床药师建议依诺肝素钠加量至8000 AxaU，q 12 h。再次监测抗Xa因子为0.70 U·mL-1。患者体温波动在37.1 ～ 37.5 ℃，11月27日停注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠，甲硝唑氯化钠注射液加量至0.5 g，q 12 h联合盐酸莫西沙星氯化钠注射液（400 mg，qd，ivgtt）抗感染治疗，使用6 d体温未见下降。12月3日请临床药师会诊。患者神志清，精神可，体温37.1 ℃，下午低热，消化道症状较前好转，建议停用盐酸莫西沙星氯化钠注射液，调整为注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠（4.5 g，q 8 h，ivgtt）联合甲硝唑氯化钠注射液（0.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治疗。医生采纳，3 d后患者体温逐步恢复正常。复查感染指标均正常。12月8日复查肺部CT：双肺多发空洞病变较前减小。患者出院。临床药师建议出院后序贯甲硝唑片（0.4 g，tid），若消化道症状严重可换阿莫西林钠/克拉维酸钾片（228.5 mg，tid）抗感染治疗，抗感染总疗程为6周。予利伐沙班片（20 mg，qd）抗凝治疗，抗凝总疗程12周。患者3周后门诊复查，感染指标正常，肺部CT示病灶较前明显吸收。停抗菌药物。3个月后，门诊复诊，患者诉牙龈出血，复查颈静脉超声：左侧颈内静脉血栓形成（完全型）。予停用利伐沙班片定期复查。

3 临床药学监护

3.1 经验性治疗

患者入院时诊断为发热待查、肺脓肿可能性大、急性化脓性扁桃体炎。肺部CT可见明显脓肿灶。根据肺脓肿的感染途径分为吸入性肺脓肿、继发性肺脓肿、血源性肺脓肿。本例患者为青年男性，高热、寒战，近期有化脓性扁桃体炎，有吸烟史，查体皮肤表面无破溃，考虑血源性肺脓肿。结合化脓性扁桃体炎病史，口咽部细菌入血感染可能性大。抗菌药物应覆盖口咽部感染常见的链球菌、厌氧菌。注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠抗菌谱较广，还可覆盖部分产β-内酰胺酶的耐药菌株。初始抗感染治疗品种选择、剂量及给药方式合理。两次血培养结果回报坏死梭杆菌。坏死梭杆菌是专性厌氧革兰阴性杆菌，存在于动物和人的口腔、胃肠道和泌尿生殖系统中，是LS的主要致病菌[4]。LS较为罕见，研究显示LS发病率为每百万人1 ～ 10例，死亡率为4% ～ 9%[5]。好发于健康青少年及青年，14 ～ 24岁患者人群中年发病率为每百万人14.4例。男女比例为2∶1[6]。患者满足化脓性扁桃体炎或脓肿、颈内静脉血栓性静脉炎、菌血症所致转移性感染三联征，符合LS诊断。LS不同于一般的感染疾病，药物治疗包括抗感染治疗及抗凝治疗两个方向。

3.2 LS抗感染治疗的药学监护

坏死梭杆菌为厌氧菌，目前厌氧菌缺乏相应的药敏试验执行标准，LS也尚无相关指南共识，对于LS的抗感染药物治疗主要基于经验性治疗。厌氧菌感染常为混合菌感染，LS抗感染治疗时应覆盖口腔来源的革兰阳性需氧菌[7-8]。既往研究[9]指出有效的抗菌药物包括β-内酰胺类、甲硝唑、克林霉素。部分坏死梭杆菌产β-内酰胺酶，在选择β-内酰胺类抗菌药物时建议选用β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂，如氨苄西林钠/舒巴坦钠、哌拉西林钠/他唑巴坦钠、阿莫西林钠/克拉维酸钾或碳青霉烯类抗菌药物[4,10-11]。甲硝唑是治疗LS最常用的药物，对梭杆菌属菌株具有良好的活性，并能很好的渗透到组织中，特别适用于累及中枢神经系统的患者[10,12]。在药物选择上，β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂与甲硝唑联合抗感染应用最多，建议首选此方案，单药治疗通常选用美罗培南[13-14]。克林霉素对坏死梭杆菌抗菌活性较低，一般不作为首选[10]。本例患者在明确病原菌后，临床药师建议使用注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠联合甲硝唑氯化钠注射液静脉输注。但临床予甲硝唑氯化钠注射液剂量较高（1 g，q 8 h，ivgtt），患者恶心呕吐，临床药师建议减量。临床多次调整甲硝唑氯化钠注射液剂量，患者仍低热，后停用注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠，调整为甲硝唑氯化钠注射液（0.5 g，q 12 h，ivgtt）联合盐酸莫西沙星氯化钠注射液（400 mg，qd，ivgtt），体温仍未下降。临床药师认为，患者感染指标及影像学改善证实合并其他感染可能性小，持续低热可能与两个原因相关：①抗感染方案欠佳，坏死梭杆菌对喹诺酮类抗菌药物天然耐药[10]，换用盐酸莫西沙星氯化钠注射液对坏死梭杆菌活性差，且甲硝唑氯化钠注射液用量不足；②LS疾病原因，LS患者颈静脉血栓中纤维蛋白含量高，抗菌药物难以穿透，而且在肺部脓腔内抗菌药物很难达到有效的杀菌浓度，LS患者会表现几周的低热期[8,15-16]。临床药师建议停用盐酸莫西沙星氯化钠注射液，调整抗感染方案为注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠（4.5 g，q 8 h，ivgtt）联合甲硝唑氯化钠注射液（0.5 g，q 8 h，ivgtt），3 d后患者体温下降。一般建议LS的抗感染疗程为2周静脉治疗后序贯为口服治疗，总疗程为4 ～ 6周[6,10,17]。患者在静脉给药治疗后3周体温恢复正常，感染指标及肺部CT均有明显好转。临床药师建议转为序贯治疗，方案为甲硝唑片（0.4 g，tid）。若消化道症状严重给予阿莫西林钠/克拉维酸钾为备选方案。疗程3周，使总疗程达6周[18]。

3.3 LS抗凝治疗的药学监护

LS是否要进行抗凝治疗目前存在争议[19-20]。因LS较为罕见，较难开展随机对照研究探讨抗凝治疗的利弊。欧洲血管外科学会《临床实践指南：静脉血栓形成的管理（2021版）》中建议不存在禁忌症的上肢深静脉血栓应进行抗凝治疗[21]。支持抗凝的目的是防止带有致病菌的血栓由颈静脉扩散至颅内或引发肺栓塞[6,8]。行抗凝治疗的LS案例占多数，约60%[20,22]。Meta分析显示抗凝与否对LS患者血栓部位血管再通和死亡率均无显著性影响[20]。LS抗凝药物可选择肝素、低分子肝素等。低分子肝素中选择依诺肝素钠注射液居多[13]。依诺肝素钠注射液生物利用度高，达峰时间快，可用于静脉血栓栓塞症[23]。临床药师考虑患者无抗凝禁忌，建议启动抗凝治疗，监测患者全身各系统出血不良事件及凝血指标变化。根据《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[24]，低分子肝素按照体质量给药。本例患者85 kg，依诺肝素钠注射液用量应为8500 AxaU，q 12 h，实际用量较低。建议监测抗Xa因子，使其控制在0.6 ～ 1 U·mL-1[24]。出院时临床考虑口服抗凝治疗。以往报道[21,25-26]显示LS可使用华法林、新型口服抗凝药进行抗凝治疗[20]。华法林需监测国际标准化比值，利伐沙班是抗Xa因子的新型口服抗凝药，起效快，生物利用度高，无需监测凝血指标，出血风险小，在治疗深静脉血栓方面疗效及安全性好。LS抗凝疗程推荐6 ～ 12周[6]。临床药师建议患者出院后使用利伐沙班片，考虑依诺肝素钠注射液已足量使用接近2周，按照利伐沙班维持剂量（20 mg，qd）用药[27]。临床药师对患者进行用药教育，嘱密切观察有无皮下淤斑、牙龈出血等。3个月后复查，患者颈静脉血栓未再通，血栓稳定，出现牙龈出血，嘱停用利伐沙班片，定期监测。

综上所述，LS在临床较为罕见，建议临床医务人员应提高对LS诊断及治疗的认识。作为临床药师，应明确LS抗感染及抗凝治疗方向，在无指南共识指导下，遵循循证医学证据，结合患者病情提供合理、有效的药物治疗方案。