老年动脉粥样硬化性心血管疾病患者长期使用他汀类药物和阿司匹林的安全隐患

薛俊莉 司艳红 秦树存

1.山东第一医科大学第二附属医院中心实验室，山东泰安 271000；2.山东高校动脉粥样硬化重点实验室，山东泰安 271000

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是世界范围内致死率最高的疾病，严重威胁人类生命健康［1］。根据《中国心血管健康与疾病报告2020概要》［2］数据显示，我国CVD患病率及死亡率仍处于上升阶段，现患病人数高达3.3亿，死亡率居首位。动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是一组以动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）为病理基础且累及全身的疾病的总称，临床上包括急性冠状动脉综合征、心肌梗死、稳定或不稳定性心绞痛、冠状动脉或其他动脉血管重建术、脑卒中及外周动脉疾病［3］。ASCVD患者以老年人居多，一直以来，如何防治老年AS病变的发生、发展，降低ASCVD的发生率、死亡率是全球医务工作者所面临的重大难题。

目前，ASCVD的防治主要包括生活方式干预、药物治疗及外科治疗。虽然健康生活方式是防治ASCVD的基本策略，但药物治疗始终是ASCVD最为重要的方法。治疗ASCVD的药物种类繁多，有些药物因治疗效果佳、副作用小、价格合理而被患者广泛接受。但是，由于ASCVD是一种慢性疾病且易引发其他慢性病，所以大多数ASCVD患者需长期用药甚至联合用药。随着年龄增长，老年患者各器官均有不同程度的功能减退，药物耐受性及安全性明显下降，长期用药的副作用发生率越来越高。本研究就防治ASCVD常用的两类药物他汀［4］和阿司匹林［5］对老年患者长期用药的安全隐患进行综述。

1 他汀药物和阿司匹林—防治ASCVD的“双壁”

血脂异常是AS的病理基础，目前在临床上，控制血脂仍是防治AS疾病的基石。常用的调脂药物以降低胆固醇水平为目的，主要包括他汀类［3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA）还原酶抑制剂］、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂和胆固醇吸收抑制剂。其中经过30余年的研发改进，他汀类药物已从单一降脂药发展成为治疗以胆固醇升高为主的血脂异常的基石药物。该类药物通过竞争性抑制肝脏中HMG-CoA还原酶活性降低胆固醇合成，从而降低血脂。与其他降脂药物相比，他汀可明显降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，显著降低ASCVD死亡率，发挥其他调脂药物无法替代的作用，因此广泛应用于ASCVD的一级和二级预防中。

血小板具有止血、促进凝血和保护毛细血管内皮细胞的功能，在生理性止血、AS和血栓形成中发挥重要作用［6］。当血管壁受损后，血小板被激活，发生粘附后聚集，最终形成血栓，造成血管堵塞。因此，抑制血小板活化也是防治动脉血栓的重要策略，尤其对已出现了冠心病或脑血管病变的患者，减少血栓形成以防止心脑血管事件再次发生显得尤为重要。临床上常用的抗血小板药物有环氧化酶（cyclooxygenase，COX）抑制剂，如阿司匹林、二磷酸腺苷受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂等。其中阿司匹林是应用最广泛的血栓素抑制剂，临床研究证实了其在防治心肌梗死、缺血性脑卒中和冠心病等ASCVD中的作用［7］。2006年，美国预防服务工作组将阿司匹林作为CVD高危人群性价比最高和最有价值的临床预防措施之一［8］。近年来，新型抗血小板药物不断涌现，但阿司匹林在防治ASCVD中的基础地位仍无法动摇［9］。

他汀药物和阿司匹林协同作用，共同组成心血管疾病药物治疗的“双壁”。但在药物推广中，安全性也不容忽视，药物使用应谨慎。

2 长期用药的安全隐患

2.1 长期服用他汀类药物的安全隐患

在过去的30多年中，他汀家族不断扩大（市场上已有7种他汀），在临床上的应用呈指数增长［10］，2015年Alis等［11］报道，全世界他汀类用药人数已达到2亿。2012年美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）发布他汀类药物说明书需要修改的告示。2013年中国食品药品监督总局发布修订他汀类药品说明书通知，提醒中国医生和患者关注他汀类药物安全性。2014年英国药品和健康产品管理局发布了关于他汀类药物的获益和风险报告，他汀药物的安全性问题再度引发人们的重视。

2013年Maji等［12］通过搜索各大文献库对他汀类药物的安全性进行综述，指出长期服用他汀药物可引发肌病、肝毒性及肾毒性，另外还可导致非常罕见的神经毒性、癌症、白内障等。后来也有多名学者对长期使用他汀药物所致不良反应进行总结后指出，他汀相关肌病是临床实践中最主要的副作用［13-14］；另外，长期使用他汀药物还能导致新发糖尿病、肝损伤、肾损伤，但对一直存在较大争议的认知功能、白内障和出血性脑卒中没有明确影响［15］。本研究对上述安全隐患中危害性大或发生率相对高的副作用做简要总结。

2.1.1 他汀相关肌病（statin-associated muscle symptoms，SAMSs）截止目前，SAMSs是他汀药物最普遍、最重要的副作用，按程度从轻到重可分为肌痛、肌炎和横纹肌溶解（rhabdomyolysis，RM）［13］。在随机对照试验中，SAMSs的发生率为1.5%～5.0%［16］。但 根 据统 计，实 际 发生 率可达7%～29%［17］。在一项对他汀药物使用者的调查中发现，约有60%的使用者表现出他汀相关的肌肉损伤，约62%的使用者因其副作用停止了药物的使用［18］。接受他汀治疗的患者中出现肌炎及RM的概率相对较低，且多发生在药物联合使用的患者中。据报道，约60%的他汀相关RM病例与药物相互作用有关［19］，且流行病学研究表明，联合用药（与吉非罗齐联用）导致的RM发生率是单用他汀治疗发生率的12倍［20］。研究结果表明，辛伐他汀和烟酸联用会使中国患者肌病发生率明显增加［21］。单用他汀导致RM的发生率随他汀种类不同而有所差异。西立伐他汀诱导的RM最严重，美国FDA曾报道，西立伐他汀所致RM发生率是其他他汀的10倍［22］，该药物已于2001年时撤出市场。现有他汀中，亲脂性他汀（洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀）由于其CYP3A4酶系代谢而更容易引发RM［16］。国内一项研究对302例他汀药物相关肌肉损伤的文献进行分析，发现辛伐他汀导致肌肉损伤病例最多（54.3%），阿托伐他汀次之（33.77%）［23］。肌病给患者带来痛苦及诸多不便，影响用药依从性。报道显示，33%出现肌病的患者会自行停药，容易引起不良心血管事件［24］。

2.1.2 肝毒性除了亲水性他汀（普伐他汀和瑞舒伐他汀），其他类他汀均会被肝脏代谢，并通过肾脏排泄。长期使用此类药物可能会对肝肾造成一定危害。他汀诱导的肝毒性主要表现为无症状血清转氨酶升高、肝炎、胆汁淤积和急性肝衰竭。使用他汀治疗的患者中约有0.5%～2%会出现无症状转氨酶升高［12］。最初，美国心脏协会和FDA均建议在使用他汀初期，应对转氨酶水平进行常规监测。但随后的研究结果各有差异。一项对超过246 000名患者展开的随机对照试验进行的荟萃分析表明，与对照组相比，他汀药物组出现转氨酶升高概率提高50%，且这种升高有明显的剂量反应关系，但这种升高是暂时性的，通常随着治疗继续而趋于正常［25］。另一项包含14 000名患者的研究报道，服用高剂量阿托伐他汀会使转氨酶明显持续升高［26］。目前，对服用他汀药物的患者是否进行肝酶常规监测尚无定论，但对某些表现出肝毒性症状、有肝病病史或高龄的患者而言必须监测肝酶，异常者应引起临床医生的高度重视。

2.1.3 肾毒性肾功能损伤是他汀药物的另一不良反应，其所致的急性肾功能衰竭与横纹肌溶解引发的肾小管坏死密切相关［27］。一项对200多万例患者的调查发现，他汀治疗的第1年，急性肾功能衰竭风险会显著增加，且呈现剂量效应［28］。与其他种类他汀相比，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀因降低低密度脂蛋白效率较高，被认为是高效他汀［29］。一项回顾性队列分析显示，与低效他汀药物相比，高效他汀会增加严重肾功能衰竭发生的风险［30］。高效他汀造成的急性肾损伤在其他人群试验中也得到一致性报道［31-33］。当然，也有针对CVD、高剂量他汀与急性肾损伤的研究表明，临床上他汀治疗与肾功能损伤没有显著相关性［34］。但值得一提的是，对接受透析治疗的肾衰竭患者而言，由于透析对药物清除有限，加之肾功能受损导致的他汀药物在尿液中的排泄受阻，使用他汀增加了药物在全身暴露的可能性，结果不仅不能减少心血管事件，还可加重ASCVD病情［35-36］。一项糖尿病和透析双盲试验对1 255名2型糖尿病维持性血液透析患者进行评估，结果发现，阿托伐他汀对非致命性卒中、总死亡率和非心血管死亡率没有影响，但可显著增加致命性卒中发生［37］。因此，对血液透析患者而言，无明确证据表明他汀药物对心血管获益，不推荐常规使用该类药物［38］。

2.1.4 新发糖尿病最初的研究认为他汀药物治疗与新发糖尿病间并没有临床相关性，早期大型试验中并未考虑其对新发糖尿病的影响。2008年研究发现，与安慰剂相比，瑞舒伐他汀使新发糖尿病增加约25%［39］。之后，一项涉及91 140名无糖尿病受试者的荟萃分析探究了他汀使用与新发糖尿病的相关性，结果发现，使用他汀类药物治疗后，新发糖尿病的发病率增加了9%，且老年患者新发风险更高［40］。之后的研究也表明，他汀药物治疗与空腹血糖水平的增加有关［41］。另外，具有代谢综合征或糖尿病前期特征的患者服用他汀药物后新发糖尿病的风险更大［40，42］。但在新发糖尿病高危患者中，他汀药物治疗使心血管事件风险降低，高血糖的潜在不利影响并不否定其降低低密度脂蛋白胆固醇的益处。

2.2 长期服用阿司匹林的安全隐患

根据指南建议，患有ASCVD的患者应服用小剂量阿司匹林或其他抗血小板药物用于心血管事件的二级预防［43］。阿司匹林发挥抗炎作用时会抑制前列腺素的合成，从而导致前列腺素正常功能减弱，因此，作为长期服用的药物，在其使用过程中也会伴随不良反应。

2.2.1 胃肠毒性前列腺素对胃黏膜有一定的细胞保护作用，而阿司匹林能够抑制胃黏膜COX活性，从而抑制前列腺素E2的合成，增加胃黏膜上皮脱落的速度，使胃溃疡程度增加，进而产生胃肠毒性。研究表明，相对于安慰剂组，服用阿司匹林的患者更易表现出胃肠不适的症状，包括恶心、呕吐、胃痛和消化不良［44-45］。英国一项对短暂性缺血损害的研究发现，服用阿司匹林能显著增加胃肠症状，并且剂量越高出现症状越频繁［46］。这种剂量与胃肠毒性间的相关性在其他随机对照试验中也得到证实［47］。阿司匹林还可增加不同部位出血的可能性，其中可使胃肠道出血的相对概率增加37%，每10万患者年随访中使用阿司匹林引起的胃肠道出血约68～117例［48］。

2.2.2 出血性脑卒中多项研究表明，在心血管事件的一级和二级预防中，阿司匹林治疗会增加出血性脑卒中的风险［44］，且患有出血性脑卒中的患者严禁使用阿司匹林［49］。一项包含16项试验、涉及55 462名患者的荟萃分析表明，服用阿司匹林能有效降低缺血性脑卒中和心肌梗死风险，但会显著增加出血性脑卒中的风险（约0.12%）［50］。由于缺血和出血事件的后果很难权衡，阿司匹林在临床上用于心血管疾病一级预防的净获益评价也具有较大挑战性。基于对27项试验的荟萃分析得出，在心血管疾病一级预防中定期使用阿司匹林的获益和风险之间可以达到良好平衡。以总死亡率作为最终净获益结果，对10万患者年随访的绝对效应计算表明，与对照组相比，阿司匹林最终可避免33至46例死亡［48］。

2.2.3 肾毒性研究表明，在治疗CVD时，低剂量至中剂量的阿司匹林对肾功能或血压控制没有显著影响［51］，而高剂量的阿司匹林可以显著降低心力衰竭、急性缺血性脑卒中患者的肾钠排泄量［52］。一项对106名患不同慢性疾病但临床症状稳定的老年患者（平均80岁）的研究显示，每天使用小剂量的阿司匹林（100 mg/d）2周后，70%患者的肌酐显著降低，62%患者的尿酸清除率显著降低，血尿素氮增加17%，血清肌酐和尿酸浓度增加4%。停用阿司匹林后，各项指标均有所改善。然而，与基准线相比，根据测定的肌酐发现，仍有67%的患者存在损伤。结果表明，短期低剂量阿司匹林影响老年人肾小管肌酸酐和尿酸转运，从而导致肾功能的长期或永久性恶化。提示老年患者即使使用小剂量阿司匹林也应监测肾功能［53］。

2.2.4 过敏反应在一项对包含266名门诊诊断为过敏反应患者的大型研究中，怀疑其中52名（20%）受试者由药物引起。在这52名患者中，20例与服用阿司匹林有关，近一半药物过敏反应归因于阿司匹林［54］。2003年Berkes等［55］对阿司匹林及其他非甾体抗炎药所引起的过敏反应进行综述，发现在一些对阿司匹林敏感的呼吸系统疾病患者中，过敏反应往往由阿司匹林和交叉反应性非甾体抗炎药所致，这些患者在服用阿司匹林过程中会表现出不良呼吸反应，比如鼻眼症状和/或支气管痉挛，严重者会发生阿司匹林哮喘，表现为服药后先出现鼻部卡他症状，继而出现哮喘，同时伴有黏膜充血、发绀、大汗淋漓、端坐呼吸、烦躁不安等［9］。

3 对策思考

目前，药物所致大多不良反应的机制仍不清楚，相关副作用的研究还有待深入。一般情况下，临床上真正的药物不耐受并不常见，他汀类药物和阿司匹林对心血管疾病发生发展和死亡率的缓解往往超越了药物的各种副作用影响。因此，不论患者本身、家属还是医务人员，在保证药物的功效下，应尽力最大限度地减少其安全隐患。

首先，强化医务人员规范用药管理。医务人员要熟知各种CVD相关药物的药效学、药代动力学、剂量、用法、适应证、禁忌证和不良反应等基本知识。同时，要明确告知患者药品名称、剂量、用法、不良反应等注意事项。用药前对患者整体机能及各器官功能做出明确评估，尤其要确认患者肝肾功能是否正常和损害程度。

其次，选择合适药物，确定合适剂量，即用“正确的药”及“正确的剂量”。鉴于高龄老年群体的特殊性，应充分考虑治疗利弊、患者整体状况与联合用药情况，结合患者个体差异综合分析，实施“个体化用药”。对药物可能出现的副作用进行评估和预测，尽量选择副作用较小的新一代药物。在“2016中国成人血脂异常防治指南”［56］中，推荐中国患者使用中等强度的他汀治疗。而标准剂量的水溶性普伐他汀安全性高，可有效降低老年患者血脂水平及心血管事件发生率［57］。研究显示，普伐他汀可改善胰岛素敏感，同时新发糖尿病风险降低30%。因此，对老年ASVCD患者而言，普伐他汀是理想之选［58-59］。另外，加强对肝肾功能、肌酸激酶和凝血功能等指标的监测，在避免药物不良反应的同时达到最佳治疗效果，切实降低心血管事件的发生率。

第三，高度重视药物间、药物食物间的相互作用，切忌不合理联合用药。一般来说，老年人患CVD比较复杂，常常有2种及以上的疾病。多种药物联用及长期服用会对药物的药代动力学产生影响，在药物协同作用下增加不良反应的发生率［60］。药物联用种类越多，产生不良反应的可能性越大。研究显示，2种、5种、8种药物联用，其相互作用的风险分别为6%、50%、100%［61］。据统计，我国某些大城市，老年人多重用药率往往超过50%，用药种类也不低于5种［62］。因此，为切实维持或改善患者生活质量，处方精简应运而生，并在临床中得到推广。处方精简即在专业人员监督下，停止不适当用药或减少用药剂量，以此管理多重用药，改善临床结局［63］。另外，药物服用期间，也应格外注意某些食物的摄入。比如，经细胞色素P450 3A4代谢的他汀药物不能与西柚共同食用。西柚中的柚苷和呋喃香豆素类等成分会影响细胞色素P450 3A4对他汀的代谢，使他汀在体内蓄积，血药浓度增加，从而增加药物不良反应如肌损伤、肝损伤的风险［64］。

第四，考虑同时使用可缓解副作用的药物。随着长期用药出现的安全隐患，对其作用机制的研究也逐渐成为研究热点。阐明药物副作用产生的分子机制有利于寻找合适靶点加以防治。如参与他汀类药物所致肌病的分子机制中涉及氧化应激，动物实验及临床试验中尝试使用抗氧化剂（如L肉毒碱、姜黄素等）来减轻该类药物诱导的肌肉损伤［65-66］。长期服用阿司匹林有出血倾向，而维生素K有一定的止血功能。虽然小剂量使用不会影响凝血酶功能，但长期大剂量使用时建议适当给予维生素K补充［67］。而对于本身有肝功能损害致凝血酶异常或有维生素K缺乏的患者，维生素K补充更是不可或缺的。

最后，寻找新的治疗靶点。郑刚［68］对近年发现的ASCVD药物治疗新靶点进行综述，指出低密度脂蛋白颗粒、ApoB、植物甾醇、ω-3等均可作为治疗ASCVD的潜在靶点。随着他汀药物局限性日益显露，针对脂类代谢不同靶点且更安全、耐受性更好的新型降脂药物研发成为热点。其中前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin 9，PCSK9）抑制剂作为新型降脂药受到极大关注，成为他汀强有力的挑战者。PCSK9抑制剂的发现为降脂治疗提供更多选择，为他汀不耐受及治疗效果不佳的患者带来福音［69］。虽然新型治疗靶点的研究还有待深入，但上述新靶点的药物研发及临床应用仍十分值得期待。

目前，我国CVD发病率仍处于上升阶段，ASCVD成为CVD的主要致死致残诱因，而药物治疗仍是提高该类患者生存质量的重要措施。治疗ASCVD的药物种类繁多，其中应用他汀药物调节血脂代谢异常，阿司匹林抑制血小板聚集、预防血栓形成已成为当前防治老年ASCVD的基石。但随着用药人数增多，临床实践不断深入，长期用药的安全隐患逐渐浮出水面，尤其对肌肉、肝、肾等组织器官的损伤越来越不容忽视。临床上医护人员应熟悉用药的基本知识，加强对患者的基础护理。结合患者临床特点，尽量处方精简，切实做到“个性化用药”，尤其对药物敏感及器官功能受损患者，谨慎联合用药，定期监测相关器官的功能，必要时同时服用能够减轻副作用的药物。对近年发现的治疗ASCVD的新靶点，尽快研发新的安全性高、有效性强且价格适宜的药物，为ASCVD的防治提供新方向。

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