儿童肉芽肿性口周皮炎6例临床疗效分析

杨怡君 张 珍 王雨蒙 李 明 姚志荣

上海交通大学医学院附属新华医院皮肤科 上海交通大学医学院皮肤病研究所（上海 200092）

肉芽肿性口周皮炎（granulomatous periorificial dermatitis，GPD）是一种不明原因的、罕见的自限性皮疹，多发生于成年女性和青春期前儿童，发生于儿童的GPD 也被称为儿童肉芽肿性口周皮炎（childhood granulomatous periorificial dermatitis，CGPD）。CGPD目前尚无明确的诊断标准，一般结合临床表现和病理检查，经过鉴别诊断后确诊。临床上表现为口周、鼻周和眼周独立或融合的黄红色丘疹结节[1]，面部以外的区域如外阴、颈部、躯干和手腕伸侧受累也有报道[2]。局部使用糖皮质激素以及激素停药是常见的诱发和加重因素[3]。该病病理表现为淋巴细胞和多核巨细胞浸润的毛囊周围肉芽肿性炎症，通常不伴有干酪样坏死，分枝杆菌和真菌的特殊染色和培养皆为阴性[4]。另外需要与颜面播散性粟粒性狼疮（lupus miliaris disseminatus faciei，LMDF）、结节病等相鉴别[4]。需要注意的是，患儿和家长拒绝组织活检的情况并不少见，临床医师往往不得不仅凭临床特征进行鉴别和诊断。

目前对于CGPD 没有明确的治疗方案。既往报道口服四环素对GPD有明确疗效，但因其不良反应故对儿童慎用，大环内酯类抗生素如红霉素和克拉霉素可以安全用于儿童，但目前尚无基于病例系列的大环内酯类抗生素对CGPD 的疗效研究。本文报告6例确诊CGPD 的患儿单独口服克拉霉素后治疗成功的病例并对既往报道的CGPD 治疗进行文献复习。

1 临床资料

回顾收集2018年12月至2021年3月，上海交通大学医学院附属新华医院皮肤科确诊为CGPD 的6例患儿的临床资料，包括基本信息、病史、临床症状、体格检查、治疗及预后等情况。

例1，男，2 岁。因口周红斑丘疹3 月余就诊。患儿于就诊前3个月无明显诱因出现口周红斑丘疹脓疱，逐渐增多。当地医院就诊先后予外用抗真菌药物（联苯苄唑乳膏）、抗病毒药物（阿昔洛韦凝胶）、糖皮质激素（丁酸氢化可的松乳膏、曲安奈德益康唑乳膏）、钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司软膏）治疗后皮疹持续加重，遂来本院就诊。查体示口周、鼻周红斑基础上粟粒大小丘疹，融合成片，表面少许脓疱、鳞屑（图1A）。诊断为儿童肉芽肿性口周皮炎，予克拉霉素125mg，qd口服治疗，治疗2个月后皮损明显好转，4个月后皮损完全消退，仅口周遗留针尖大小凹陷性瘢痕（图1B）。

图1 例1、2 治疗前后比较

例2，女，5岁。因口周、鼻周及眼周丘疹脓疱9月余就诊。患儿就诊前9 个月无明显诱因出现口周鼻周和眼周的丘疹脓疱，不伴痛痒。本院查体示口周眼周粟粒大小的丘疹脓疱（图1C），两侧外阴各见1米粒大小丘疹脓疱，无明显鳞屑糜烂。诊断为儿童肉芽肿性口周皮炎，予克拉霉素125 mg，qd口服治疗，治疗4个月后口周及外阴皮损完全消退，口周遗留针尖大小凹陷性瘢痕（图1D）。

例3，女，5 岁。因口周红斑丘疹4 月余就诊。患儿于就诊前4月无明显诱因下出现口周鼻周的红斑丘疹脓疱，逐渐融合成片。本院查体示口周多发红褐色粟粒大小丘疹，部分融合（图2A）。诊断为儿童肉芽肿性口周皮炎，予以克拉霉素125 mg，qd口服治疗，2个月后皮疹缩小，3个月后皮损基本消退，愈后无明显瘢痕形成（图2B）。

例4，女，5 岁。因口周红斑丘疹3 月余就诊。患儿于就诊前3月无明显诱因下出现口周鼻周的红色丘疹，逐渐融合。查体示口周眼周多发粟粒大小丘疹，部分融合（图2C）。诊断为儿童肉芽肿性口周皮炎，予克拉霉素125 mg，qd口服治疗2个月后皮疹明显好转（图2D）。患儿于治疗2个月后失访。

例5，女，5 岁。因口周红斑丘疹4 月余就诊。患儿于就诊前4月无明显诱因下出现口周鼻周的红斑丘疹脓疱，逐渐增多。外院分别予外用糖皮质激素软膏、他克莫司软膏、复方硝酸益康唑乳膏和莫匹罗星软膏等治疗，皮疹仍逐渐加重，遂来本院就诊。皮肤科查体示口周鼻周多发孤立的红黄色粟粒大小丘疹（图2E）。诊断为儿童肉芽肿性口周皮炎，予克拉霉素125 mg，qd口服治疗，2个月后丘疹变平，仅留细小脓疱，4个月后皮疹完全消退，愈后无明显瘢痕形成（图2F）。

图2 例3、4、5 治疗前后比较

例6，男，4岁。因口周颈部丘疹脓疱10月余就诊。患儿于就诊前10个月无明显诱因下出现口周的红斑丘疹，无明显瘙痒及疼痛，后皮疹逐渐扩展至眼周及颈部。颈部皮损组织病理学检查示以淋巴细胞和多核巨细胞为主的毛囊周围肉芽肿性炎症。诊断为儿童肉芽肿性口周皮炎，予克拉霉素125 mgqd，口服治疗，2个月后面部皮疹明显好转，丘疹较前变平。8个月后皮疹完全消退，但口周遗留针尖大小凹陷性瘢痕，颈部遗留条索状瘢痕。该患儿的详细临床资料已发表[5]。

2 讨论

查阅文献既往报道的11例患儿中[1-2,4-10]，男性8例、女性 3例，中位年龄8.0（5.0～10.0）岁，中位病程4.0（1.5～8.5）月。临床表现为孤立或融合的红斑丘疹脓疱，无明显破溃，无明显瘙痒及疼痛。所有患儿就诊均累及口周和鼻周，8例累及眼周，2例累及脸颊、鼻子和额头，2例累及躯干四肢，1例累及颈部，1例累及外阴，1例累及头皮。治疗方面，3例仅使用外用药物，包括他克莫司软膏、甲硝唑乳膏、红霉素软膏、克林霉素凝胶或过氧化苯甲酰凝胶；2例口服红霉素治疗；1例口服克拉霉素治疗；5例联合使用外用药（他克莫司乳膏、红霉素乳膏、甲硝唑凝胶等）和口服抗生素（红霉素、阿奇霉素等）治疗。预后方面，7例随访至皮损清除，皮损清除中位时间为9.0（3.5～18.0）周；2例随访至皮损明显好转，皮损好转时间分别为6周和18周；另有2例停药后复发。愈后瘢痕遗留方面，2例患儿愈后遗留瘢痕，4例未遗留明显瘢痕。

CGPD于1970年由 Gianotti 首次报道，被认为是口周皮炎（periorificial dermatitis，PD）的一种特殊亚型[11]，也有学者认为CGPD是肉芽肿性玫瑰痤疮（granulomatous rosacea，GR）的一种特殊类型[7]。以往CGPD 病例报道大多数来自于非洲裔儿童，近年来随着对该疾病的认知深入，CGPD 在亚洲患儿中的报道逐渐增多[7,12]。但由于命名尚不清楚，国内对于CGPD的报道较少。

目前CGPD 的病因和发病机制尚不明确。有学者认为，CGPD的形成是皮肤对过敏原和刺激物（如泡泡糖、甲醛、化妆品和防腐剂等）产生了过度炎症反应，导致毛囊壁的局灶型破坏和毛囊内容物的释放，形成毛囊周围肉芽肿性炎症[8]。外用强效激素，尤其是氟化类固醇是该病的常见诱发因素[13]。最近有报道称生长激素治疗可能也与CGPD有关[14]。

CGPD 是一种良性自限性疾病，一般不伴有系统性症状，偶尔伴睑缘炎或结膜炎[2]。CGPD通常在发病后数月至 3 年内自行消退，愈后可遗留瘢痕，积极治疗可加速皮疹消退[2]。但CGPD 目前尚缺乏统一的治疗方案。总结既往有关＜12岁CGPD病例的治疗及疗效报道发现，＜12 岁CGPD 的治疗主要包括口服大环内酯类或四环素类抗生素，外用他克莫司软膏、红霉素软膏等。但目前有关CGPD 的治疗多局限于病例报告，多数病例报告中的治疗方案为口服联合外用药物治疗，无法确定单一药物的疗效。相关文献报道了单用他克莫司软膏治疗CGPD 有效[4]。但在其安全性方面，有报道2例外用他克莫司软膏可能会诱发或加重玫瑰痤疮[8,12]。因此，外用他克莫司软膏的临床应用尚需谨慎。四环素对成人肉芽肿性口周皮炎有很好的疗效，但＜12岁儿童禁忌使用四环素。相较于四环素类抗生素，大环内酯类抗生素如红霉素可安全用于＜12岁儿童。既往报道中单用红霉素口服治疗2例CGPD患者，均有显著疗效，但其中1例停药后复发[2,6]。

克拉霉素也是大环内酯类抗生素，其口服治疗作为系统性用药，相较于外用药，更有利于治疗形成深部肉芽肿的CGPD。本研究中6例CGPD患儿单用克拉霉素口服治疗后，大部分于治疗2 个月左右皮损明显好转，治疗4个月左右皮损基本清除，停药后均没有复发，随访过程中没有出现药物相关的不良反应提示口服克拉霉素治疗CGPD的效果与红霉素相当，甚至优于红霉素。此外，结合本文和既往文献中病例报道的结果显示，外用药物联合口服抗生素治疗，皮损清除中位时间为6.5（3.8～9.0）周，较单用抗生素的疗程[中位时间18.0（15.0～23.0）周]大大缩短。然而，联合外用药物是否能在口服克拉霉素的基础上加快皮疹的消退，还需进一步研究。

CGPD治愈后可能遗留针尖大小凹陷性瘢痕[2]。回顾文献及本文报道的病例，6例无瘢痕残留，其中位病程为2.0（1.3～3.5）月。相比之下，4例愈后遗留瘢痕病例的中位病程为6.5（3.8～9.3）月。提示CGPD 病程延长可能会增加遗留瘢痕的风险，在临床中应综合考虑，必要时应进行积极干预治疗，避免迁延不愈导致瘢痕形成。

综上，目前CGPD 没有统一的治疗方案。本研究报道了口服克拉霉素作为单一疗法治疗6例CGPD 患儿的临床疗效分析，结果显示克拉霉素治疗CGPD可能安全有效。因此，口服克拉霉素可能作为CGPD 的治疗选择之一在临床中使用，未来还需要前瞻性随机对照临床研究进一步验证。