雾化吸入干扰素-α治疗儿童疱疹性咽峡炎临床疗效评价

刘志伟 黄志荣

清远市妇幼保健院儿科(清远 511510)

疱疹性咽峡炎主要由柯萨奇病毒 A 型感染引起儿童常见的感染性疾病，多见于婴幼儿及学龄前儿童，主要临床表现为发热、流涎、纳差，年长儿诉咽痛，阳性体征为咽峡部疱疹，少数可出现其他系统或器官的功能异常，如出现病毒性心肌炎或者心肌损伤。随着二胎政策开放后儿童人口基数增加，疱疹性咽峡炎的发病出现增多趋势，根据疱疹性咽峡炎诊断及治疗专家共识(2019年版)治疗推荐使用干扰素-α抗病毒治疗[1]。疱疹性咽峡炎以及由肠道病毒71感染容易引起的儿童相关严重并发症，日本[2]通过分层随机抽样进行的全国性调查发现年龄较小(<3岁)和高血糖症可能是严重程度的危险因素，而在2016—2018年在中国8家医院进行随机对照试验证实干扰素α- 2b喷雾治疗优于利巴韦林雾化治疗[3]。对此，为了更有效提高临床疱疹性咽峡炎治疗水平，本文通过探究雾化吸入干扰素-α治疗对儿童疱疹性咽峡炎治疗效果的影响，验证该治疗方案的优越性，为丰富疱疹性咽峡炎治疗手段提供有意义的参考信息，同时提高基层医院对该疾病的认识及诊治。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2019年1月—2021年1月期间在清远市妇幼保健院儿科诊断为疱疹性咽峡炎的儿童作为本研究的目标人群。

纳入标准：①符合婴幼儿疱疹性咽峡炎诊断者(参考人民卫生出版社《儿科学》及疱疹性咽峡炎诊断及治疗专家共识)[1]；②患儿家属对本次研究知情，同意参与本研究，并签署相关知情同意书者。排除标准：①危急重症患儿；②有严重器官损伤和(或)有先天性疾病患儿；③免疫缺陷患儿；④精神异常患儿；⑤未能配合完成相应干预治疗者。

该研究经医院伦理委员会批准。所有参与本研究的患者均已做详细的知情告知，并签署知情同意书。126名疱疹性咽峡炎患儿被纳入到该研究中。所有被纳入患儿被随机平均分为2组，对照组和干预组各63名。

1.2 治疗方法

(1)对照组：予以包括控制高热、补液、必要时止惊治疗等对症治疗方案常规治疗。(2)干预组：在予以同对照组一致的对症治疗的基础上，雾化吸入干扰素-α 2 μg/(kg·次)， 2次/天。

1.3 评价标准

本研究通过统计并比较2组患儿的平均发热天数、心肌酶升高情况、临床疗效以及总住院天数综合评价临床疗效。

临床治疗的诊断标准如下：①显效：予以干预 3 天后症状消失，无咽痛、咳嗽、胃纳差等症状，无疱疹，无发热迹象；②有效：予以干预7 天内症状明显好转，存在咽痛、咳嗽、胃纳差等症状，但症状轻微，未影响正常生活，无疱疹，无发热迹象；③无效:予以干预7天时仍然无好转甚至病情加重。

心肌酶正常参考值：肌酸激酶(creatine kinase,CK)26～174 U/L；肌酸激酶同功酶(creatine kinase-MB,CK-MB)0～25 U/L；乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)150～240 U/L。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0统计软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差表示，组间比较用t检验；计数资料以率(%)表示，组间比较用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组患儿基本资料对比

本研究采集了2组患儿的基本资料(包括性别、年龄、体质量、发热级别)并作比较，见表1。干预组中包含36例男患儿(57.1%)以及27例女患儿(42.9%)；而对照组中包含34例男患儿(54.0%)和29例女患儿(46.0%)，2组性别构成无统计学差异(P>0.05)。在平均年龄方面比较，干预组平均年龄为(2.60±0.96)岁，而对照组平均年龄为(2.94±1.08)岁，2组无差异(P=0.07)。且2组患儿的平均体质量方面比较也无差异(P>0.05)。在入院发热分级方面，干预组中低热11人(17.5%)，中热35人(55.6%)，高热17人(27.0%)；对照组中低热5人(7.9%)，中热38人(60.3%)，高热20人(31.7%)，2组在发热分级程度分布方面无统计学差异(P>0.05)。在心肌酶升高方面，干预组治疗前肌酸激酶升高者38名(60.3%)，CK-MB升高者39名(61.9%)，乳酸脱氢酶升高者37名(58.7%)；而对照组治疗前肌酸激酶升高者36名(57.1%)，CK-MB升高者36名(57.1%)，乳酸脱氢酶升高者34名(54.0%)，2组各心肌酶指标升高的构成比上比较均无统计学差异(P>0.05)。综上所述，2组具有可比性。

表1 2组患儿基本资料比较 (n=63)

2.2 2组患儿治疗效果比较

本研究从发热天数、临床疗效以及总住院时间对治疗效果进行评价，见表2。对照组患儿的平均发热天数为(2.44±0.89)天。干预组的平均发热天数为(1.86±0.97)天，较对照组短，且该差异有统计学意义(P=0.001)。

表2 2组患儿治疗效果比较 例(%)，n=63]

干预组和对照组各心肌酶指标升高者人数均在干预后有所下降。对治疗后的情况进行2组间比较发现：干预组各指标(CK、CK-MB、LDH)升高的比例均低于对照组，且差异均存在统计学意义(P均<0.05)。

临床疗效评价：干预组中各级别疗效人数分别为：显效32人(50.8%)，有效30人(47.6%)，无效1人(1.6%)；对照组中各级别疗效人数分别为：显效14人(22.2%)，有效47人(74.6%)，无效2人(3.2%)。该构成比差异有统计学意义(P=0.02)。干预组中疗效主要集中在“显效”级别，而对照组中主要集中在“有效”级别。干预组的总有效率(显效+有效/总人数)为98.4%，较对照组(96.8%)高。

人均总住院天数：干预组的人均总住院天数(5.02±1.85天)较对照组(5.68±1.68天)短，该差异同样有统计学意义(P=0.04)。

3 讨 论

疱疹性咽峡炎主要病原体为柯萨奇病毒系列，传染性强，呈季节性密集人群流行，主要侵犯婴幼儿及学龄前儿童，以夏秋季发病率最高，基层医院住院接诊较多。柯萨奇病毒属于正链RNA病毒，以飞沫、粪口传播为主，当患儿感染肠道病毒后，口咽部黏膜、肠道或者其他黏膜容易侵犯，其中口咽部疱疹最为常见[4]。Beck等[5]文献报道，柯萨奇病毒B在患儿缺乏维生素E及硒元素时容易发生碱基突变从而引起致病毒性增强。因此，对于疱疹性咽峡炎病原体及并发症越来越受到关注。

此外，多篇文献报道柯萨奇病毒容易引起心肌损害，甚至部分报道可引起病毒性心肌炎，尤其是柯萨奇病毒B是病毒性心肌炎主要病因之一[6]。柯萨奇病毒感染引起炎症风暴，包括白介素家族、肿瘤坏死因子(TNF-α、TNF-β)、干扰素家族等。研究报道，柯萨奇病毒可直接侵犯心肌细胞、参与细胞的凋亡及炎症细胞攻击心肌细胞，或者免疫损伤等间接途径引起心肌细胞死亡及病理改变[7]。国内多位学者报道疱疹性咽峡炎心肌酶谱升可高达65%，其中CK、CKMB、LDH较对照组正常儿童升高[8- 9]。上述研究结果与本研究的结果相类似。本研究发现：在126例疱疹性咽峡炎患儿中，有将近60%的患儿出现心肌酶(包括CK、CK-MB、LDH)的不同程度升高。这也提示：有较大部分疱疹性咽峡炎患儿可能出现心肌细胞的损伤，甚至出现一定程度的心功能异常。因此，对于疱疹性咽峡炎患儿，我们不能忽视心肌酶谱的检测。心肌酶的检测能为疱疹性咽峡炎患儿心脏功能的评估提供重要依据，同时也为防范患儿出现心血管系统并发症提供宝贵的预警信息。

在治疗及疗效方面，干扰素-α具有广谱抗病毒和免疫调节双重作用，对柯萨奇病毒RNA具有抑制作用，通过雾化吸入黏膜给药可发挥局部抗病毒和免疫调节作用[10]。国内学者[11]也证实雾化干扰素治疗表现出一定优势,临床效果较好,安全性较高。本研究干预组的疱疹性咽峡炎患儿接受干扰素-α雾化吸入治疗后，患儿的平均发热天数较对照组低，治疗一个疗程后心肌酶谱(CK、CKMB、LDH)均显著下降，疗效显效及有效率均明显优于对照组，平均总住院天数也较对照组短。这再次证实了干扰素-α治疗疱疹性咽峡炎的有效性以及优越性。国外研究表明[12- 13]:当肠道病毒相关病原可被特定的受体识别，诱导机体干扰素-α的表达，激活干扰素-α下游信号通路启动免疫防御功能。干扰素-α主要通过作用于细胞膜受体，诱导产生抗病毒蛋白，选择性阻断宿主细胞mRNA的复制及转录，从而限制病毒感染扩散。同时，干扰素-α诱导T淋巴细胞分化，激活特异性抗原抗体免疫途径。这些研究结果为解释本研究结果以及干扰素-α治疗疱疹性咽峡炎的有效性和优越性提供了理论依据。本研究通过外源性给予干扰素-α治疗，当干扰素-α到达病变部位后，一定程度上起到增强病变部位周围巨噬细胞吞噬功能、限制病毒复制和扩散等作用。而局部雾化给药能使得干扰素-α直接分布在疱疹表面，局部药物浓度增高，进而起到抑制病毒复制的作用。当病毒的复制受到抑制以及机体对病毒的清除能力提升后，机体的恢复能力和恢复速度自然也会随之提升。因此，接受雾化吸入治疗的患儿的平均发热时长及病程也会相对缩短。此外，干扰素-α通过增强NK细胞和T淋巴细胞的活性，参与心肌细胞的免疫调节，从而可以保护心肌细胞[14]。因此，接受干扰素-α雾化吸入治疗患儿的心肌酶也会有较为显著的下降，降低了出现心血管系统并发症的风险。

综上所述，雾化吸入干扰素-α治疗疱疹性咽峡炎方面具有显著疗效，能够起到有效保护受损心肌的作用，缩短发热时间及住院天数，值得临床推广。