基于MRI 影像组学评估肝细胞癌微血管侵犯的Meta 分析

梁高 余薇 张明星 刘姝芩 邬颖华 谢明国

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝脏最常见的原发恶性肿瘤，占原发性肝癌的75%～85%[1]。目前肝切除术和肝移植术仍然是HCC 的主要治疗方式[2-3]，但肝切除术后有15.0%～57.1%的病人出现微血管侵犯（microvascular invasion，MVI），且5 年生存率显著下降[4-5]。MVI 是HCC 预后不良及术后早期复发的主要危险因素[5-7]。因此，术前准确预测HCC 的MVI 对制定和评估临床治疗决策及病人预后具有重要意义。病理检查是MVI 诊断的金标准，常规影像学检查方法对评估HCC 的MVI 价值有限。近年来，新兴的影像组学已广泛应用于肿瘤的分级、疗效反应评估及预后预测等方面。本研究通过搜集国内外基于MRI 影像组学评价HCC MVI研究的文献并进行Meta 分析，以期为临床HCC MVI 的早期诊断提供重要影像参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索PubMed、Cochrane 图书馆、EMBASE、Web of Science、中国知网（CNKI）和万方数据库自建库以来至2021 年3 月20 日公开发表的关于MRI 影像组学评估HCC MVI 的中英文文献。采用主题词和自由词结合的检索方式，中文检索词为肝细胞癌、肝脏恶性肿瘤、纹理分析、影像组学、MRI、微血管侵犯；英文检索词为hepatocellular carcinoma、hepatic malignancy、texture analysis、advanced analysis、radiomics、MRI、microvascular invation。

1.2 文献筛选与资料提取 将检索数据库获得的文献导入EndNote X9 文献管理器，剔除重复文献。首先由2 名研究人员分别独立阅读标题和摘要筛选文献，然后阅读全文并根据纳入和排除标准确定最终纳入研究的文献。纳入标准：①MRI 影像组学评估HCC MVI 的临床研究。②HCC 的MVI 经病理学检查证实。③可直接提取或计算得出真阳性值（TP，对HCC MVI 的真实预测）、假阳性值（FP，对HCC MVI 的错误预测）、真阴性值（TN，对HCC 无MVI 的真实预测）、假阴性值（FN，对HCC 无MVI的错误预测）的四格表数据。排除标准：①未联合影像组学的MRI 影像分析。②无法完整提取四格表数据。③非原创性论著，如综述、会议摘要、病例报道等。资料提取内容主要包括：第一作者、发表年份、纳入研究的样本量、病人年龄、MRI 场强、成像序列、对比剂及流率、影像组学分析软件和四格表数据。文献筛选和数据提取过程中如2 名研究人员意见有分歧，则与第3 名研究人员商讨确定。

1.3 质量评价 采用RevMan5.4 软件评价文献质量结果。由2 名研究人员根据Cochrane 协作网站推荐的“诊断准确性研究质量评价工具-2（quality assessment of diagnostic accuracy studies -2，QUADAS-2）”[8]独立评价纳入的文献质量；意见不一致时，与第3 名研究人员商讨确定。QUADAS-2 评估的内容包括病例选择、待评价试验、金标准、病例流程和进展等4 部分，并分别评估其偏倚风险和临床适用性，评估结果分为“高”、“不确定”、“低”。

1.4 统计分析 采用Stata15.1 软件进行数据分析。依据不一致指数（I2）和Chochrane Q 指数评价纳入研究间的异质性，I2＜25%为轻度异质性，25%≤I2≤50%为中度异质性，I2＞50%为高度异质性；P＜0.05（Chochrane Q）亦被认为存在异质性。根据相应异质性检验结果选用效应模型，I2≤25%选择固定效应模型计算合并效应指标，I2＞25%则采用随机效应模型计算合并效应指标。采用随机效应模型计算所纳入研究的合并敏感度、合并特异度、合并阳性似然比、合并阴性似然比和合并诊断比值比及其95%CI。绘制森林图和总受试者操作特征曲线（summary receiver operating characteristics，SROC），并计算曲线下面积（AUC）。若存在异质性，则通过Meta-Disc1.4 检验是否存在阈值效应（Spearman 相关系数强正相关提示有阈值效应），以及敏感性分析探讨异质性来源。绘制Deek’s 漏斗图评价纳入研究间是否存在发表偏倚，P＜0.05 提示存在发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征 检索得到403 篇文献，其中中文文献92 篇，英文文献311 篇，排除重复文献197 篇，经过阅读文献标题和摘要排除不相关研究167 篇，根据纳入和排除标准阅读全文后进一步筛选文献，最终纳入10 篇，文献筛选流程见图1。10篇文献均为回顾性研究，共包括817 例HCC 病人，其中310 例有MVI，507 例无MVI；8 项研究采用MRI 增强检查，1 项采用T2WI 序列，1 项采用多序列MRI 检查；7 项研究采用3.0 T 场强MRI，3 项采用1.5 T 和/或3.0 T 场强MRI；2 项研究采用Matlab影像组学分析软件，2 项采用Python 软件分析，2 项采用A.K 软件（Artificial Intelligent Kit 软件）。2 项研究采用Omni-Kinetics 软件，1 项研究采用TexRAD 软件，1 项研究采用自编软件。纳入文献的详细信息见表1。

表1 纳入文献的基本特征

图1 文献筛选流程图

2.2 文献质量评价 QUADAS-2 质量评价结果显示，纳入的10 项研究中有9 项的待评价试验为不确定偏倚风险，病例流程和进展为不确定偏倚风险的有4 项，1 项的待评价试验的临床适用性为高风险，总体上所纳入的10 篇文献质量较高（图2）。

图2 纳入文献质量评价结果

2.3 Meta 分析结果 基于MRI 影像组学评估HCC MVI 的合并敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比分别为0.82（95%CI：0.76～0.87）、0.84（95%CI：0.77～0.89）、5.1（95%CI：3.4～7.7）、0.22（95%CI：0.16～0.29）和24（95%CI：13～44），SROC 曲线的AUC 为0.89（95%CI：0.86～0.91）。基于MRI 影像组学术前预测HCC MVI 的森林图和SROC 曲线见图3、4。

图3 基于MRI 影像组学术前预测HCC MVI 的森林图

2.3.1 异质性评价 基于MRI 影像组学术前预测HCC MVI 的合并敏感度和合并特异度的I2值分别为27.37%和69.19%，Cochran’s Q 检验的P 值分别为0.19、0.00，所纳入研究间的特异度的异质性较大，因此需进行阈值效应分析及敏感性分析。

2.3.2 异质性来源分析 采用敏感度对数和（1-特异度）对数的Spearman 相关系数评估阈值效应，若呈强正相关提示有阈值效应。本研究的Spearman 相关系数为-0.3（P=0.624），提示不存在阈值效应。因此进行敏感性分析进一步寻找异质性来源，逐一剔除文献后发现仅当剔除Chen 等[17]这一文献时，合并敏感度及特异度的异质性降低为33.89%和24.66%，该文献研究是产生异质性的主要因素。

2.3.3 发表偏倚 采用Deek’s 漏斗图评价所纳入的研究间近似呈对称性中心轴分布（图5），提示不存在发表偏倚（P=0.83）。

图5 基于MRI 影像组学术前预测HCC MVI 的Deek’s 漏斗图

3 讨论

近年来随着医学影像技术的发展，影像组学在预测HCC MVI 方面的应用越来越广泛。本研究采用Meta 分析对基于MRI 影像组学评估HCC MVI价值的10 篇国内外公开发表的中英文文献内容进行综合评价，旨在为临床无创性评估HCC 的MVI提供重要参考。本研究结果显示，MRI 影像组学评估HCC MVI 的综合分析指标，合并敏感度、特异度分别为0.82（95%CI：0.76～0.87）和0.84（95%CI：0.77～0.89），SROC 曲线下面积为0.89（95%CI：0.86～0.91），提示基于MRI 影像组学对HCC 的MVI 有较高的诊断性能，在临床应用中可作为一种无创性诊断MVI 的可靠且定量的影像学方法。Deek’s 漏斗图显示无发表偏移，提示本研究的结果较可靠。

图4 基于MRI 影像组学术前预测HCC MVI 的SROC 曲线

MVI 是HCC 的一种微观特征，是肿瘤细胞进入由内皮细胞构成的血管腔，包括门静脉、肝动脉的微小血管等，造成局部血管的癌细胞浸润。MVI是HCC 术后早期复发及预后不良的重要独立预测因子[19]。有研究[20]显示表观扩散系数（ADC）可术前预测小肝癌的MVI，但ADC 值的测定有一定的局限性。也有研究[21]采用肝细胞特异性对比剂钆塞酸二钠评估有无MVI，发现在肝胆特异期联合肿瘤边缘不光滑、瘤周低信号强度预测MVI 的特异度高达92.5%，但对比剂价格昂贵，临床中未能广泛应用。影像组学通过自动化、高通量地从成像的兴趣区提取定量特征，可以量化HCC 肿瘤内部异质性，包括肿瘤细胞数量、细胞外基质沉积、血管生成和坏死程度等，进而反映组织的微观病理变化[22-23]，通过在常规影像上从肿瘤整体水平提取特征，评估肿瘤内部异质性[24]，影像组学分析可望在HCC 早期发现肿瘤细胞是否侵犯微血管，对于病人的临床预后评估及治疗策略的选择具有重要意义。

本研究合并数据后纳入研究间敏感度和特异度的I2分别为27.37%、62.19%，表明研究间的异质性较大，为明确异质性的来源，本研究首先采用Spearman 相关系数分析不存在阈值效应（P=0.624），随后进行了敏感性分析，逐一剔除文献合并数据后，发现仅当剔除Chen 等[17]这一研究时，合并敏感度和特异度的I2值降低为33.89%和24.66%。因此，笔者认为该文献是异质性来源的主要因素。分析其原因可能是由于该研究的假阳性数值为0，导致其特异性很大（特异性=1），说明该研究所建立的影像组学模型对HCC MVI 的排除能力较强，造成本研究纳入研究间特异度的异质性较大。

本研究仍存在一些局限性：①MR 扫描参数（包括场强、对比剂类型、注射流速等）尚未统一，影像组学分析所使用的软件不同；②只包括中英文文献的研究，可能存在一定的语种偏倚；③文献作者绝大部分来自中国，病例大多数也来自中国，可能存在一定的偏倚。④各研究间的肿瘤大小不一，从而忽略了肿瘤直径对研究结果产生的影响。上述这些因素均可能导致该研究结果的可靠性降低，未来仍需要大量统一标准化的前瞻性研究证实基于MRI影像组学诊断HCC MVI 的价值。

综上，本研究显示基于MRI 影像组学术前预测HCC MVI 的敏感度和特异度较高，可作为临床术前预测HCC 有无MVI 的一种可靠性方法。