温阳药肉桂治疗心力衰竭疗效的系统评价与Meta分析

徐香玲 李梦蕾 李伯阳 黄晴 赵英强

摘要：目的 系统评价温阳药肉桂治疗心力衰竭的效果。方法 系统检索Cochrane图书馆，PubMed，EMBASE，CNKI，VIP，万方数据库等6个电子数据库，检索日期截止至2020年3月，纳入温阳药（肉桂）联合西医常规药物治疗心力衰竭的随机对照试验，提取文献有效数据，并根据 Cochrane 系统评价方法，应用RevMan 5.3软件进行系统评价和 Meta分析。结局指标包括临床疗效，中医证候疗效，心功能疗效，LVEF、LVED、6MWT及不良反应。结果 纳入12项随机对照試验，共计1233例患者，温阳药肉桂组临床疗效更好（n=525，OR=4.69，95%CI[2.71，8.10]，P<0.0001）、中医证候疗效更好（n=288，OR=3.93，95%CI[1.99，7.76]，P<0.0001）、心功能疗效更好（n=258，OR=2.35，95%CI[1.22，4.53]，P=0.01）;温阳药肉桂组可提高LVEF（n=505，MD=4.77，95%CI[3.02，6.52]，P<0.0001）、减小LVED（n=375，MD=-3.23，95%CI[-4.61，-1.85]，P<0.0001）、增加6MWT（n=144，MD=51.33，95%CI[37.80，64.87]，P<0.0001）。结论 温阳药（肉桂）治疗心力衰竭疗效优于单纯西药治疗，无显著不良反应，但需要更多严谨、规范的临床试验来验证。

关键词：温阳药;肉桂;心力衰竭;系统评价;Meta 分析

中图分类号：R541.6   文献标志码：A   文章编号：1007-2349（2022）03-0028-08

心力衰竭是由于各种器质性功能性心脏疾病损害心室充盈或射血功能的一组综合征，是各种心血管疾病发生发展的终末阶段[1]。我国成年人慢性心力衰竭的患病率为0.9%[2]，且有不断上升的趋势，给我国的医疗卫生资源带来了巨大的压力。从病理生理学水平上来认识心力衰竭，其药物治疗已经由传统的“强心-利尿-扩血管”模式，逐渐向抑制神经内分泌系统的过度激活为主;通过修复血流动力学达到短期内改善症状以期提高生活质量是治疗目的之一;远期来看，为了降低心衰的死亡率和再住院率，仍需要通过长期的、修复性的治疗策略，来延缓心肌重构。西医在治疗心衰方面的作用不可替代，但在临床实践中，仍有很大一部分心衰患者伴随血压偏低、心率偏慢、肾功能异常、电解质紊乱、利尿剂抵抗等不容忽视的缺点，这些情况下某些西医药物将继续使用将不再获益，导致相当一部分患者的生存率无法提高，生活质量无法持续改善，疗效无法令人满意。中医药在治疗心衰方面也发挥着重要作用，中医治疗本病强调从整体合参，辨证论治，中药可改善心衰患者症状、提高生活质量，已被大量临床实验所证明。根据心力衰竭的临床表现，将其归属于祖国医学中“心悸”、“喘证”“水肿”等范畴，心衰本病的基本病机是本虚标实，以气虚、阳虚为主，血瘀、水停为标[3]，故临床上多以益气温阳活血利水为心力衰竭的治疗大法[4]，其疗效肯定，得到了广大临床研究者的认同。本文将采用Meta分析方法，系统评价中医温阳法中含肉桂中药治疗心力衰竭的临床研究现状，为临床决策提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 温阳法（含肉桂）治疗心力衰竭的随机对照试验，发表形式不限，采用盲法不限;所有纳入的研究对象均为诊断明确的心力衰竭患者，基线资料完整;试验组干预措施包括单独使用温阳药（肉桂）或者温阳药（肉桂）联合西药，考虑到温阳药（肉桂）的治疗效果无法区分，因此排除温阳药（肉桂）与其他中医药措施（如其他中药、气功、太极、针灸、艾灸和推拿）联合使用的试验。对照组治疗措施包括抗心力衰竭药物或基础治疗药物，排除使用中药作为对照组的临床研究，治疗的持续时间为至少12 d;对以下指标进行合并分析，包括临床疗效、中医证候疗效、心功能疗效、LVEF、LVED、6MWT的相关文献。

1.2 文献排除标准 试验设计不规范，疗效评价标准不规范;原始文献前后描述不一致者;原始文献数据雷同，重复发表者;无法获取原文;文献综述、个案报道、动物实验研究、治疗经验总结、理论探讨等研究类型文献。

1.3 文献检索策略 计算机检索以下电子数据库从其成立至2020年3月：中国国家知识基础设施（CNKI，1980-2020），中国科学期刊数据库（维普）（VIP，1989-2020），万方数据库（1998-2020）进行了检索，英文文献库包括Cochrane Library（1996-2020），PubMed（1959-2020）和EMBASE（1980-2020）。为检索最大可能的文献次数，我们还检索了中国临床试验注册网站（http：//www.chictr.org/）中正在进行的注册临床试验和未发表的文章。不限制出版地区或语言。检索词为（“心力衰竭”或“心衰”）和（“温阳”或“warming Yang”或“wen yang”）和（“临床试验”或“随机临床试验”或“随机对照试验”），灵活使用主题词和自由词进行检索。

1.4 质量评价和数据提取 两位评价员根据 Cochrane 偏倚风险评估量进行质量评价。提取纳入文献资料包括：作者，标题，出版年份，样本量，年龄，性别分布，诊断标准，研究设计，治疗和对照组干预措施，试验持续时间，结局指标和不良反应。所有文献由两人相互独立阅读提取。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网开发的Revman5.3软件进行数据分析。对纳入研究结果进行异质性检验，若I2<50%，认为研究间统计学异质性低，可以忽略，釆用固定效应模型合并统计量，反之采用随机效应模型。若存在异质性对Meta分析结果的真实性有影响，则不对该指标进行Meta分析而进行描述性分析。当纳入研究的任何特定结果的数量超过10个时，应用漏斗图检测发表偏倚。以P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程 见图1。

2.2 研究特点 本研究共纳入随机对照试验12篇，共涉及1233例研究对象，其中治疗组564例，对照组669例。12 项研究参考了不同的诊断标准，部分研究参考了中医证候诊断。见表1。

在所有的 12 项研究[5-16]中，西医常规治疗包括包括血管紧张素受体拮抗剂、强心剂、利尿剂、血管扩张剂、β-受体阻滞剂等和基础疾病用药，7项研究[5-7，12-13，15-16]对照组使用常规西药治疗。治疗周期持续12～270 d，多数在28 d，纳入研究使用的结局评价指标不尽相同。见表2。

2.3 质量评价 12 项研究质量均较低，全部研究均表示采用随机对照试验，但只有4项研究使用随机数字表法，1项研究[10]按病志号抽签分组，1项研究[14]以患者就诊顺序分组，为高风险，所有研究均未提及分配隐藏和盲法。所有受试者均完成试验，无脱落病例报道，全部研究均未提及随访。根据 Cochrane 偏倚风险评估量表评价全部研究的偏倚风险，由于所有12项纳入研究的试验方案均无法获得，因此是否有其他偏倚风险无法明确。见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效 7项研究[6，10，12-16]评价了临床疗效，各研究之间统计学异质性较小（I2=0%），采用固定效应模型进行分析，结果显示，试验组临床疗效更好（n=525，OR=4.69，95%CI[2.71，8.10]，P<0.0001），与对照组相比有显著优势。具体结果见图3。

2.4.2 中医证候疗效 3项研究[8-9，11]评价了治疗后中医证候疗效，各研究之间统计学异质性较小（I2=0%），采用固定效应模型进行分析，温阳药组中医证候疗效更好（n=288，OR=3.93，95%CI[1.99，7.76]，P<0.0001），与对照组相比有显著优势。具体结果见图4。

2.4.3 心功能疗效 2项研究[8-9]评价了心功能疗效，各研究之间统计学异质性较小（I2=0%），采用固定效应模型进行分析，合并分析结果显示试验组的总有效率优于对照组（n=258，OR=2.35，95%CI[1.22，4.53]，P=0.01）。具体结果见图5。

2.4.4 超声心动图指标 8项研究进行了心脏超声指标评价，但各研究间所测指标不同。

7项研究[6，8，10-12，15-16]评价了治疗后的LVEF改善情况，各研究之间统计学异质性较小（I2=49%），采用固定效应模型进行分析。合并结果分析显示，2组在LVEF增加量方面差异有统计学意义（n=505，MD=4.77，95%CI[3.02，6.52]，P<0.0001），提示试验组在改善心衰患者左室射血分数方面优于对照组。具体结果见图6。5项研究[6，8，11，13，16]评价了治疗后的LVED改善情况，各研究之间无明显统计学异质性（I2=0%）。采用固定效应模型进行分析。合并结果分析显示，试验组在降低LVED方面差异有统计学意义（n=375，MD=-3.23，95%CI[-4.61，-1.85]，P<0.0001），提示试验组在延缓心室重构方面与对照组相比有显著优势。具体结果见图7。2项研究[11，15]评价了治疗后的6MWT改善情况，各研究之间不存在统计学异质性（I2=0%），采用固定效应模型进行分析。结果顯示试验组能显著增加患者6 min步行试验的步行距离（n=144，MD=51.33，95%CI[37.80，64.87]，P<;0.0001），与对照组相比差异有统计学意义。具体结果见图8。

2.5 安全性分析 纳入的12个研究中，7个研究[6，8，9，11-13，16]未报告不良事件，仅有5个研究[5，7，10，14-15]报告了不良事件，其中3个研究[10，14-15]报告未发现不良事件，在2个报告[5，7]发现有不良反应的研究中，1个研究[5]报告了治疗组有6例出现电解质紊乱，对照组有10例出现，治疗组有3例出现利尿剂抵抗，对照组有13例出现。1个研究[7]报告了治疗组有6例因服用中药出现恶心症状，3例出现呕吐，改为饭后服用症状消失，在治疗过程中无一例出现地高辛中毒。故没有足够的证据揭示温阳利水中药复方的不良反应，其安全性尚待进一步调查。

2.6 发表偏倚 在本系统评价中，各项研究指标的文献数量均未达到10篇，故不运用漏斗图评价发表偏倚。

3 讨论

3.1 心力衰竭研究现状探讨 近年来，心力衰竭的治疗理念已经随着病理生理学水平认识的进步而转变，从短期改善血流动力学措施，转为长期阻断神经内分泌过度激活以及延缓心室重构的措施，治疗目标转变为降低心衰的死亡率和住院率，血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂的地位得到了提升，器械辅助和外科手术治疗得到了推广应用。但在临床实践中，大部分心衰患者未按指南推荐用药或已用药但未达到指南推荐剂量，导致其生存率无法提高，生活质量无法持续改善，疗效无法令人满意。根据心力衰竭的临床表现，将其归属于祖国医学中“心悸”、“喘证”“水肿”“心衰病”等范畴，其基本病机是本虚标实，以气虚、阳虚为主，血瘀、水停为标[3]，故临床上多以益气温阳活血利水为心力衰竭的治疗大法[4]。其疗效肯定，得到了广大临床研究者的认同，且没有增加不良反应。

3.2 肉桂治疗心衰病研究现状 肉桂为樟科植物肉桂（Cinnamomum cassia Presl）的干燥树皮，也称菌桂、牡桂[17]。始载于《神农本草经》，列为上品，“味辛温，主百病，养精神，和颜色，利关节，补中益气。为诸药先聘通使，久服通神，轻身不老。面生光华，眉好常如童子。”其味辛甘，性大热，归肾、脾、心、肝，主要功效有温煦气血、补火助阳、散寒止痛，常用于治疗肾阳虚证、寒凝痛症、月经不调、痛经闭经以及虚阳上浮等[18]。肉桂主要成分是桂皮醛（75%～90%），可通过扩张外周血管、改善血管循环，同时改善心肌缺血状态，发挥对心血管系统的保护作用[19]，郝霁萍等[20]通过实验研究发现，其成分之一的肉桂酸预处理后能够减少大鼠的心肌缺血再灌注损伤，发挥保护心肌功能的作用;其成分之一的单香体豆素也可预防静脉或动脉血栓形成，提高离体心脏的冠脉血流量[21]。其作用机制现代研究还在进一步深入。

3.3 Meta分析在心力衰竭研究中的意义 在治疗心力衰竭中，西医主要方法为抑制RASS系统激活、延缓心室重构等，并针对血压、血脂、血糖等指标对症治疗，但目前临床疗效预期低于预期，多种类药物同时服用，大大降低了患者的依从性和生存质量，在这种背景下依托于传统中药的理论及经验优势，尝试整体合参，辨证论治施用中药治疗心力衰竭，取得了一定的成果。

综上，本文对所查获的临床研究和数据报道资料进行Meta分析，可以减少单篇文献的片面性和各研究间的异质性，同时对温阳药肉桂治疗心力衰竭有效性、安全性和可靠性做出更为科学、客观的评价。

4 小结

本研究表明，温阳药肉桂治疗心力衰竭的临床疗效优于单纯西医常规治疗，温阳药肉桂组临床疗效更好（n=525，OR=4.69，95%CI[2.71，8.10]，P<0.0001）、中医证候疗效更好（n=288，OR=3.93，95%CI[1.99，7.76]，P<0.0001）、心功能疗效更好（n=258，OR=2.35，95%CI[1.22，4.53]，P=0.01）;温阳药肉桂组可提高LVEF（n=505，MD=4.77，95%CI[3.02，6.52]，P<0.0001）、减小LVED（n=375，MD=-3.23，95%CI[-4.61，-1.85]，P<0.0001）、增加6MWT（n=144，MD=51.33，95%CI[37.80，64.87]，P<0.0001）。

本研究的局限性在于：（1）仅纳入了12篇研究，只有4项研究采用随机数字表法，1项研究[10]按病例号抽签分组，1项研究[14]以患者就诊顺序分组，各项研究均未提及分配隐藏，纳入研究均为中文文献，各研究样本量相差较大，因此可能存在实施偏倚和测量偏倚的可能性，文献质量均较低，证据强度有限。（2）纳入的研究均将临床疗效、中医证候（症状）疗效作为主要评价指标，用显效、有效、无效等来进行判定，缺乏相对统一的评判标准，主观性较强，相对客观的疗效评价手段如LVEF、LVED、6MWT等的运用较少。（3）各项研究均无相关不良反应的量化评价，无法进行客观的安全性评价。（4）由于所有研究均无相关终点事件的報道（如病死率、心血管事件发生率等），也没有与患者生活质量相关的指标，治疗后随访情况均不详。尚需更多严格设计的大样本、多中心的高质量随机对照试验加以证实。在未来进行的相关临床研究中，应进一步提高方法学质量，可行的盲法和分配隐藏方案需要研究者做出深入探索;重视中医辨证分型标准化原则，建立规范统一的中医疗效评价体系，关注患者生存质量;完善随访和不良反应报告等。同时要积极开展多中心大样本量的研究，以便更好地验证中医益气温阳、活血利水法治疗慢性心力衰竭的疗效性和安全性。

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（收稿日期：2021-09-01）