基于肠道屏障探讨中医药治疗非酒精性脂肪肝的研究进展

夏恩蕊 张素妍 田格格 陈文慧 张顺贞

摘要：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最为常见的肝病之一，其包括脂肪肝与非酒精性脂肪性肝炎（NASH），以及后续可能发展形成的肝硬化甚至肝癌。肠道屏障能防止肠腔内的有害物质如细菌和内毒素等穿过肠黏膜进入和血液循环，进而影响NAFLD的发生发展。目前研究发现，中医药常能基于对肠道屏障功能的调节对NAFLD产生较好疗效，且中医“肝脾理论”与肠道屏障功能关联密切。通过查阅文献，总结了近年来中医药基于肠道屏障在非酒精性脂肪性肝病中作用的研究进展。

关键词：非酒精性脂肪性肝病;肠肝轴;肠道屏障;胆汁酸

中图分类号：575.5   文献标志码：A   文章编号：1007-2349（2022）03-0089-05

非酒精性脂肪性肝病指一种与胰岛素抵抗、遗传因素等密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、NAFLD相关肝硬化、肝癌，肝脏病理学、影像学改变与酒精性肝病相似，但无过量饮酒等导致肝脂肪变的其他原因[1]。目前，随着人类饮食结构的改变，NAFLD的发病率逐渐升高，已成为全球最普遍的肝脏疾病之一[2]。

肠道屏障是指肠道能防止肠腔内的有害物质如细菌和内毒素等穿过肠黏膜进入体内其他组织器官和血液循环的结构和功能的总和，通常将肠道屏障分为肠道机械屏障、肠道免疫屏障、肠道化学屏障、肠道微生物屏障[4]。NAFLD患者常伴随肠道屏障功能改变，肠中炎症因子、微生物和外源物质等可以通过门静脉影响肝脏的生理病理状态。现代“肠肝轴”理论认为，肠道与肝脏由于门静脉的连接和相同的胚胎起源，二者在生理病理方面相互影响[3]。现代研究证实，通过调节肠道屏障功能，可改善NAFLD的肝脏炎症与脂质沉积，故肠道屏障可能成为治疗NAFLD的潜在靶点。

中医理论中，“肝”“脾”相互為用，并存在疾病的相互传变，“肝脾同治”是中医治疗肝病的经典思路。中医“脾”有主水谷运化之功，抽象概括了脏器实体与部分生理功能，实则包含了部分负责消化吸收的脏器（如肠道、胃等），故“肝脾同治”亦兼顾了对肠胃的调节。有研究表明，中医“肝脾理论”与肠道屏障关系密切，且中医药中的多种成分及复方可基于肠道屏障这一靶点改善NAFLD症状。文章就肠道屏障与NAFLD的关系，以及中医药通过干预肠道屏障治疗NAFLD的研究进展进行综述。

1 肠道屏障功能对NAFLD的影响

1.1 肠道机械屏障 肠道机械屏障主要包括肠上皮细胞（IEC）、紧密连接蛋白、肠道内的黏液层等。其中，紧密连接蛋白起到了维持肠道上皮细胞的紧密连接的作用，也是评价肠道机械屏障的指标之一，目前研究中多选用ZO-1、Occludin和Claudin-1等种类的紧密连接蛋白作为评价指标[5]。

肠道紧密连接蛋白下调会直接造成肠道机械屏障的损坏，肠道内壁通透性增加，肠道中的微生物和外源物质更易从肠道进入血液，例如，脂多糖（LPS）由肠道进入血液后，可直接经门静脉进入肝脏，被肝脏中模式识别受体识别，快速引发炎症反应，而肝脏释放的炎症介质也可通过血液到达肠道，进一步加剧肠道屏障损伤[6，7]，这是NAFLD发病机制中不可忽视的一条途径，如图1所示。

周菁等[8]通过对79例NAFLD患者的分析，发现NAFLD患者组存在肠道机械屏障功能障碍，并认为这可能是NAFLD的发病机制之一。现有研究发现，改善肠道机械屏障也可间接的对NAFLD产生治疗作用。肌球蛋白轻链激酶（MLCK）可以减少上皮细胞间紧密连接蛋白的表达，减弱肠道机械屏障。张媛媛等[9]发现，抑制MLCK后可以减轻NASH小鼠的肝脏损伤和炎症因子表达。Hou HT等[10]发现，姜黄素可能通过上调肠道精密连接蛋白，改善肠道机械屏障，减少NAFLD大鼠肝细胞脂肪变性和炎性细胞浸润。姚亚维[11]研究认为，白藜芦醇可能通过增加Occludin蛋白表达，对NAFLD小鼠产生治疗作用。

1.2 肠道化学屏障 肠道化学屏障主要包括胆汁酸（bile acid，BA）、溶菌酶及各类消化液等物质发挥作用，BA是肠道化学屏障的主要组成部分，在肠道中可以抑制细菌过度生长，帮助脂质吸收[12]。正常水平的BA可以防止LPS的过量吸收，调节肠道菌群，但BA水平一旦失调可以对肝脏产生细胞毒性，并扰乱肠道微生物稳态。法尼醇类受体（FXR）又称为胆汁酸受体，主要分布在肝、小肠、肾等器官中，在整个BA的肝肠循环中，起到了负调控BA的作用[12]。

FXR可通过四种途径实现对NAFLD的影响：（1）抑制脂肪吸收。激活FXR可诱导小分子异源二聚体伴侣（SHP）依赖的白细胞分化抗原（CD36）抑制，从而抑制脂肪摄取[13]。此外，FXR可被BA激活，抑制BA分泌，减少肠道对脂质吸收。Ma Yongjie等[14]的研究也表明，FXR激动剂GW4064可抑制NAFLD小鼠的肝脏脂肪变性和体重增加。（2）抑制新生脂肪生成。FXR通过FXR-SHP-SREBP-1c途径抑制脂肪生成[12]。（3）促进脂肪酸氧化。通过刺激PPARα和CPT1mRNA的表达，增加FA的氧化。（4）抑制极低密度脂蛋白（VLDLs）分泌。FXR通过HNF4α介导的MTTP和ApoB表达，抑制VLDLs的分泌。

1.3 肠道免疫屏障 肠道免疫屏障主要由各类免疫细胞（如CD4+、CD8+）、免疫因子（如sIgA、IgE、IgG等）和部分炎症细胞因子（如IL-1、IL-18、IL-1β等）发挥作用。肠道免疫屏障的受损将导致致病菌在肠道过度繁殖，严重可致细菌或内毒素移位，导致肝脏产生炎症反应。

sIgA为肠道中较常见的分泌性抗体，它能够特异性的识别革兰氏阴性菌并与之结合，促进肠道粘液分泌与流动，减少此类致病菌在肠道定植，并促进其消除，同时中和该类致病菌中潜在的病毒。除sIgA外，肠道中也存在IgE、IgG、IgM等抗体共同构成肠道免疫屏障。

Toll样受体在肠道免疫屏障中也起着重要作用，其被病原体相关分子模式、损伤相关分子模式以及多种细胞事件等激活后，引发下游炎症反应，激活炎症小体，上调IL-18、IL-1β等炎症因子。NAFLD多由高脂饮食引起，高脂饮食可直接引起肠道菌群的改变，使得LPS在肠道中大量产生，Toll样受体被LPS激活，引起肠道炎症，破坏肠道机械屏障，LPS透过肠道随血液进入肝脏，诱发肝脏炎症，加速NAFLD向肝炎阶段的发展。

1.4 肠道生物屏障 肠道生物屏障主要包括定植在肠道内的细菌、真菌等微生物，肠道内的正常微生物稳态具有排他性，与致病菌形成竞争，维持肠道生物屏障。肠道生物屏障受饮食、作息等多方面的影响，通常NAFLD患者均伴随不同程度的肠道菌群失衡。魏玲等[15]对64例儿童、青少年NAFLD病例分析后发现，益生菌治疗可以显著改善患者的NAFLD。

肠道生物屏障对NAFLD的影响主要在：（1）小肠细菌过度生长（SIBO）。学术界对NAFLD与SIBO的关联仍有争议。Fitriakusumah Yoga等[16]对160名受试者进行检测分析后发现，NAFLD患者SIBO发病率较高，但双变量分析显示二者并无关联。而Fialho Andrea等[17]對372例受试者检测后认为，SIBO与NAFLD存在关联。（2）肠道菌群改变。研究发现，NAFLD通常表现出拟杆菌门（Bacteroidetes）数量减少，而厚壁菌门（Firmicutes）数量增加[18-19]。Nienke Koopman等[20]发现NAFLD患者常伴随革兰氏阴性菌的增加。（3）产生内源性乙醇。即使无饮酒史，肠内微生物代谢也可产生内生乙醇，内生乙醇过多会损伤肠屏障，循环至肝脏可影响NAFLD发生发展。Zhu Lixin等[21]发现，NASH通常伴随体内乙醇上升，且兼并肠内大肠杆菌增加。（4）影响胆汁酸代谢。微生物代谢可产生次级胆酸，改变胆汁酸池，影响肠道化学屏障功能[21]。

2 中医药基于肠道屏障功能治疗NAFLD的研究进展

2.1 中医“肝脾理论”与肠道屏障功能的关联 中医药理论系统中，存在诸多与“肠-肝”轴理论相通的观点，其中，“肝脾同治”理论在临床运用广泛。中医理论中的“脾”并不单指解剖学中的脾脏，根据中医“藏象”学说，“脾”是一个宏观概念，是对人体内一部分生理、病理系统的抽象概括，包含了脏器实体及“主运化”、“主升清”等作用。而解剖学中的肠，主要起到消化吸收、排泄废物的作用，这些作用与中医“脾”驱动水谷精微的运化输布作用有所交叠，故中医“脾”包含了一部分解剖学中肠的功能，并有“仓廪之官”的统帅作用。

中医理论中的“肝”，同样是一个抽象的宏观概念，根据五行、藏象、气血津液等理论，“肝”属木而“脾”属土，木能克土。“脾”气健运，水谷精微输布正常，“肝”才能正常发挥“疏泄”、调畅气机之效。再者，“肝”失疏泄可致气机不畅，进而导致“脾”失运化，水湿积聚，此为“肝病传脾”;“脾”失健运可致“土壅木郁”，进而导致“肝”气不疏，痰饮积聚，湿热黄疸，此为“脾病传肝”。这种“肝”“脾”间的病理传变，包含了肠道屏障功能与NAFLD之间互相影响的关系。

2.2 中医药基于肠道屏障功能治疗NAFLD的现代研究 中药中的某些成分可通过改善肠道屏障功能，发挥对NAFLD的防治作用。Wang Xu等[22]发现，麦冬多糖MDG-1通过调整肠道菌群和肝脂代谢，改善高脂饮食小鼠的NAFLD。张园园等[23]发现，黄连素能减轻NAFLD小鼠的肝脏炎症和脂质沉积，这可能与其调节肠道菌群的作用有关。齐双翡[24]发现，盐酸小檗碱能修复NAFLD大鼠肠道机械屏障功能，减轻NAFLD造成的肝脏的脂肪变性。

随着对中药复方的研究不断深入，很多基于“肝脾理论”的中药复方被证实可通过调节肠道屏障治疗NAFLD。刘悦[25]发现，茵陈蒿汤加减可显著增减NAFLD湿热证患者肠道双歧杆菌、乳酸杆菌数量，并降低血清ALT、AST。方晶[26]研究认为，大黄泽泻汤减少了NAFLD大鼠肠道内的致病菌水平，进而减少LPS的产生，调节了肠道机械屏障功能，并改善了肝脏炎症及脂质沉积。祛湿化瘀方[27]、当归芍药散[18]可以调节大鼠肠道菌群结构，改善NAFLD大鼠症状。崔翔[28]认为，消脂益肝方可能通过改善NAFLD大鼠肠道微生物屏障，减少LPS/TLR4通路引起的肝损伤。肝纤维化是NAFLD病程中的严重阶段，陈斌[29]等发现，逍遥散可改善肝纤维化，恢复部分肠道菌群结构，去除方中具有健脾作用的药物则减弱了逍遥散对肝脏的保护作用。参苓健脾胃颗粒有健脾疏肝之效，可降低NAFLD小鼠肝脏UCP-2、Cytb表达，并改善肝脏炎性反应与肝功能，保护肝脏[30]。

3 小结

肠道屏障与NAFLD的发病息息相关，目前文献主要以机械屏障、化学屏障、免疫屏障、生物屏障对肠道屏障分类叙述。肠道化学屏障主要基于胆汁酸等物质实现调控肠内微生物、脂质吸收和代谢等功能。一旦肠道化学屏障减弱，对有害微生物的抑制作用随之减弱，并影响肠道生物屏障功能。肠道生物屏障基于肠内微生物的平衡，极易受饮食、药物、作息等因素的影响。若肠道微生物结构失衡，细菌过度繁殖，可损伤肠道机械屏障。肠道机械屏障损坏会造成肠道细菌或内毒素易位，由于门静脉的连接，这会直接或间接的影响NAFLD的发展。易位的细菌或内毒素直接引发机体的免疫反应，同时影响肝功能与肠道免疫屏障。肠道免疫屏障建立在复杂的免疫系统之上，触发免疫反应后释放的炎症介质、抗体等可随血液循环至肝脏，可能诱导或加剧肝脏的炎症反应。四种肠道屏障在机体内相互协作，环环相扣，共同维持肠道功能的平衡稳定，并通过“肠-肝轴”影响NAFLD的发展。这就决定了单一靶点的药物难以达到对NAFLD整体调控，但中医药的“整体性”观念与多靶点调控的特点恰好是治疗NAFLD的特色与优势。

近年来，涌现了许多针对NAFLD的中药复方，并在临床上取得了较好的疗效，关于单味中药对NAFLD治疗效果的研究也数不胜数，在中医“辨证论治”的观念指导下，针对患者不同情况的个性化治疗，应是未来中医治疗NAFLD的优势，中医药针对NAFLD的治疗方案具有广阔前景。

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（收稿日期：2021-09-15）