甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶治疗甲状腺功能亢进患者的临床效果对比

孙雪萍

（丹东市中医院内分泌科，辽宁 丹东 118000）

甲状腺功能亢进症（简称“甲亢”）是临床常见的内分泌疾病之一，研究指出，我国每年确诊甲亢患者约为3%，且确诊病例中，女性明显高于男性患者[1]。甲亢病因是多因素引起甲状腺过量分泌甲状腺激素，引起人体过度代谢及交感神经异常兴奋，患者可以出现心悸、汗出、食欲变好、大便频次增加但体质量却在短时间内快速下降等临床表现。患者同时可能出现突眼、眼睑浮肿、视力下降等表征。甲亢致病原因多样，根据其发病原因分类，可分为弥漫性毒性甲状腺肿即Grave病、炎性甲亢（包括亚急性甲状腺炎、无痛型甲状腺炎、产后甲状腺炎及桥本甲亢）、药物性甲亢（包括过量应用左甲状腺素钠、碘剂等）、人绒毛膜促性腺激素相关甲亢（包括妊娠妇女因反复妊娠性恶心呕吐引起短暂性甲亢）和垂体TSH瘤甲亢。有报道指出，Graves病是80%甲亢患者发病的诱因，而Graves病实际是一种自身的免疫缺陷疾病，患者体内淋巴系统出现异常，刺激甲状腺的免疫球蛋白TSI，后者被广泛认为是促甲状腺素受体抗体TRAb[2]。Graves病发病原因尚无确切定论，研究指出发热、失眠、精神紧张焦虑等可能是造成该病的危险因素[3]。

Graves病多不单独发病，临床常见合并包括白癜风、脱发、1型糖尿病等在内的其他免疫系统疾病。甲状腺功能亢进发病率仅次于糖尿病与骨质疏松，且其发病率在逐年升高[1-2]。现代医学认为，甲亢是甲状腺自身特异性疾病，其发病与免疫系统有关，遗传及自身免疫功能对甲状腺功能亢进的发病起到了重要影响[4]。目前药物保守治疗是甲亢患者首选的治疗方法，用药方案具体依据治疗过程有所调整，主要分为临床症状可控期、药物剂量减少期及小剂量药物维持期。其中公认有效，并被各级医院广泛应用的两类药物分别为咪唑类及硫脲类药物，而二者的经典代表分别为甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶，临床应用多年，取得满意效果，且观察多年没有发现永久性甲状腺功能减退的不良反应。丙硫氧嘧啶是一种硫脲类抗甲状腺药，甲巯咪唑是一种咪唑类抗甲状腺药，其药理作用机制与丙基硫氧嘧啶相似。既往报道显示，甲巯咪唑5 mg的效果近似于丙硫氧嘧啶50 mg的效果，但二者的药代动力学有所差异[5]。本文主要研究甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶治疗甲亢患者的临床疗效，并将二者优劣进行对比，并分析汇总后，报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2017年9月至2019年3月收治的68例甲亢患者，均符合《临床甲状腺病学》中的诊断标准：①有甲亢典型的临床表现及体征。②总三碘甲状腺原氨酸（total triiodothyronine，TT3）、总甲状腺素（total thyroxine，TT4）均明显高于正常值范围，并且游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）正常或者略高于正常范围。③甲状腺彩超提示甲状腺腺体呈弥漫性肿大、局灶性回声减低、甲状腺动脉的血流速度加快、血管阻力减低。采用随机数字表法分组治疗，丙硫氧嘧啶组、甲巯咪唑组，各34例。甲巯咪唑组：男12例，女22例；年龄23～64岁，平均年龄（36.78±11.26）岁；病程0.50～3.00年，平均病程（1.60±0.60）年。丙硫氧嘧啶组：男14例，女20例；年龄21～65岁，平均年龄（37.04±9.14）岁；病程0.30～3.00年，平均病程（1.55±0.55）年。两组甲亢患者基础资料包括年龄、性别、病程、并发症等无明显差异，P＞0.05，表示两组患者均衡可比。纳入标准：①年龄＞18岁。②无心、肝、肾系统严重疾病。③无糖尿病等其他代谢疾病。④非其他原因引起的继发性甲状腺功能亢进。⑤近4周内未接受过抗甲状腺药物等相关治疗。⑥无过敏体质，患者遵医行为良好。排除标准：①退出治疗者。②遵医行为差者。③操作严重合并症者。④存在重要脏器疾病者。⑤近期应用药物影响研究合理性者。⑥治疗药物不耐受、有过敏情况者。本研究已经通过我院医学伦理委员会审批，所有入组患者均对本研究知情，并签署书面知情同意书。

1.2 方法 丙硫氧嘧啶组：丙基硫氧嘧啶（德国赫尔布兰德制药厂，批准文号H20150035），初始剂量每日300 mg，分2次口服，之后酌情减量至50～150 mg维持。甲巯咪唑组：甲巯咪唑（广东华南药业集团有限公司，国药准字H44020714），每日30 mg，分2次口服。两组均连续治疗8周，在治疗期间观察患者的病情，监测生命体征，予以饮食指导，以促进患者预后的改善。

1.3 观察指标 治疗前及治疗后采取患者晨起空腹静脉血3～5 mL，送至化验室检测甲状腺功能。检测总三碘甲状腺原氮酸（total triiodogenazoic acid，TT3）、总甲状腺激素（total thyroid hormone，TT4）、游离甲状腺素（free thyroid hormone，FT4）、促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）、甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TGAb）及骨钙素（bone-γ-carboxyglutamic acidcontaining protein,，BGP）水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0统计学软件对数据进行分析。计量资料采用（±s）表示，组间比较行t检验；计数资料采用[n（%）]表示，组间比较行χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清TT3、TT4、FT4、TSH水平比较 治疗前，两组甲状腺功能亢进患者的血清TT3、TT4、FT4、TSH水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组的血清TT3、TT4、FT4、TSH水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组治疗后血清TT3、TT4、FT4、TSH水平比较（±s）

表1 两组治疗后血清TT3、TT4、FT4、TSH水平比较（±s）

2.2 两组治疗前后血清PTH、TGAb、BGP水平比较 治疗前，两组血清PTH、TGAb、BGP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，两组血清PTH、TGAb、BGP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血清PTH、TGAb、BGP水平比较（±s）

表2 两组治疗前后血清PTH、TGAb、BGP水平比较（±s）

3 讨论

当前，甲亢患者发病率程缓慢增长趋势，一方面与患者参与体检意识加强，另一方面与人们生活习惯及饮食习惯、压力过大等因素有相关性。甲亢的主要病因为过度合成释放引起交感神经兴奋或代谢亢进，从而出现出汗、心悸、进食增多、便次改变、消瘦、突眼等症状，还可累及心血管、肌肉、神经系统、消化系统等组织脏器，严重时可导致患者残疾或死亡[6-7]。目前，甲状腺功能亢进的发病机制尚不清楚。有研究表明，甲状腺功能亢进可能与甲状腺组织内的淋巴细胞浸润，引发自身反应性T细胞诱导的特异性损伤有关[8-9]。甲亢病因可分为弥漫性毒性甲状腺肿即Grave病、炎性甲亢（包括亚急性甲状腺炎、无痛型甲状腺炎、产后甲状腺炎及桥本甲亢）、药物性甲亢（包括过量应用左甲状腺素钠、碘剂等）、人绒毛膜促性腺激素相关甲亢（包括妊娠妇女因反复妊娠性恶心呕吐引起短暂性甲亢）和垂体TSH瘤甲亢等。此外，可能与患者的失眠、焦虑、紧张等不良情绪有较大关联。甲亢可以直接影响患者的排便、体质量等，从而影响患者的正常生活，所以需尽早进行诊断与治疗。结合疾病诊断经验，甲状腺功能亢进疾病的确诊过程并不复杂，临床中如怀疑患者可能存在甲状腺功能异常，只需采集空腹静脉血完善甲状腺功能检查即可。如甲状腺功能汇报是T3、T4、FT3、FT4均有所增高，且因为甲状腺及垂体轴的反馈作用出现TSH低于正常值，则可明确诊断为甲状腺功能亢进[10-11]。因为甲亢患者多数原发病为Graves病，而Graves病实际是一种自身的免疫缺陷疾病，患者体内淋巴系统出现异常，刺激甲状腺的免疫球蛋白TSI，因此临床检验促甲状腺素受体抗体TRAb多呈阳性。一部分甲亢患者甲状腺功指标仅表现出T3和FT3升高，T4和FT4指标未见异常，而TSH出现明显降低，临床将其称为T3甲状腺功能亢进[12]。T3甲状腺功能亢进多见于老年甲状腺功能亢进患者或毒性功能自主热结节患者。在患者确诊后，需尽早进行有效的治疗。目前，对于甲状腺功能亢进可选择的治疗方法有药物治疗、131I治疗及手术治疗。其中，药物治疗仍然是轻中度甲状腺功能亢进的最常采用的治疗方法，具有用药简单、经济费用低以及患者接受度高等特点[13-14]。甲亢患者治疗首选方案为内科药物保守治疗，但临床常见甲亢药物引起肝功能异常的报道，因此，为患者选择有效而不良反应较低的药物，具有重要临床价值。当前，随着临床医药研究工作的开展，关于治疗甲状腺功能亢进疾病的药物种类较多。在治疗药物的选择方面，要求兼具安全性、有效性。其中甲巯咪唑以及丙硫氧嘧啶均是常用治疗药物，二者具有近乎相同的作用机制，均通过抑制甲状腺过氧化氢酶的活性，进而降低甲状腺内的离子碘向活性碘的氧化作用，以保护酪氨酸免于被碘化，同时干预被碘化的酪氨酸的缩合作用，抑制三碘甲状腺原氨酸与甲状腺素的合成，最终达到治疗患者，降低其临床不适的目的。研究指出，同等治疗剂量的甲巯咪唑临床疗效要优于丙硫氧嘧啶[15-16]。姚晓燕等报道指出，甲巯咪唑口服吸收快，其胃肠道吸收率达到75%～80%，且该药口服后起效时间短，而代谢时间长，能长久在体内产生药效，药物血浆半衰期在 5～12 h，30 mg剂量时作用时间可超过24 h；丙硫氧嘧啶口服后，约60%药物需要借助肝脏进行代谢，血浆半衰期约2 h，100 mg剂量能持续2～3 h，500 mg可延续至5～8 h。由此可见，甲巯咪唑较丙硫氧嘧啶药物作用时间更持久[17-18]。未经治疗的甲亢患者血内脂质过氧化物的活性会出现病理性增强，导致巯基裂解物与血浆巯基的水平明显下降，机体内的抗氧化酶的活性增加，出现大量自由基聚集于甲状腺腺体内，应用甲巯咪唑后，因其含有巯基，可显著避免或降低该现象发生。此外甲巯咪唑还有一定程度的免疫抑制作用，能够对B淋巴细胞合成抗体的反应产生干扰，使血液循环中的甲状腺抗体的水平降低，从而使抑制性T细胞恢复为正常水平。

甲巯咪唑适用于不伴有或伴有轻度甲状腺增大的患者、年轻患者，也可用于甲状腺功能亢进的手术前准备，以预防治疗后甲状腺毒性危象情况。甲巯咪唑可通过抑制甲状腺内过氧化物酶而影响甲状腺内碘化物氧化及酪氨酸的耦联，使T3、T4的合成减少，从而改善高甲状腺素状态；同时还能影响B淋巴细胞合成分泌抗体，减少甲状腺刺激性抗体的生成，改善机体的自身免疫反应，减轻器官功能损伤。甲巯咪唑的血浆半衰期较长，持续时间可达24 h以上，且其分子量小，易通过甲状腺滤泡膜，吸收率能够达到70%～80%，从而发挥有效而持续的治疗作用[19]。另外，药物安全性高，并不会增加患者的身体负担，患者接受度高、遵医行为良好。甲硫咪唑的疗效较为理想，但患者也会出现一定程度的不良反应，如皮肤瘙痒和皮疹等，一般减量后或停药后可缓解或消退，极少患者在服药过程中发生肝炎、黄疸，因袭，甲硫咪唑不适用肝功能异常的患者服用。丙硫氧嘧啶通过抑制甲状腺内过氧化物酶系统达到抑制甲状腺激素合成的目的。在大剂量应用后，可减少患者周围组织中T4向T3的转化。另外，丙硫氧嘧啶具有免疫抑制作用，可抑制甲状腺激素的合成。丙硫氧嘧啶的作用机制与甲巯咪唑基本相似，但其血浆半衰期短，持续作用时间最多8 h。丙硫氧嘧啶在用药过程中，也存在一些不良反应，同甲硫咪唑类似，可能出现皮肤瘙痒、皮疹，极少患者出现白细胞减少、再生性贫血障碍，转氨酶升高的不良反应，因此在临床实际应用中，应根据患者的实际情况选择用药。既往研究表明，甲巯咪唑对甲状腺功能亢进的临床疗效较丙硫氧嘧啶更优。本研究结果显示，治疗后，两组的血清TT3、TT4、FT4、TSH水平比较，差异无统计学意义，P＞0.05，提示两种药物改善甲状腺功能的临床效果相当。由此说明，丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑均可用于甲状腺功能亢进疾病治疗中。

甲状腺激素对骨折生长发育有着重要作用，甲状腺功能亢进患者多伴随骨代谢紊乱，增加了骨质疏松和骨折的风险[20-21]。PTH具有维持血钙水平的作用，是一种骨代谢指标。甲状旁腺主细胞是PTH的主要来源，机体处于甲状腺功能亢进状态可破坏骨吸收与骨形成的平衡，骨吸收强于骨形成，从而引起血钙水平升高，并通过负反馈作用使PTH分泌受到抑制[22-25]。BGP是由非增殖期成骨细胞合成的一种非胶原蛋白，骨形成可引起其在血清中的水平升高。血清BGP水平是诊断甲状腺功能异常、代谢性骨病、骨质疏松的一个敏感指标[26-30]。TGAb是一种由甲状腺上皮细胞分泌的特异性糖蛋白，位于甲状腺滤泡胶质中，是首个被人们发现的甲状腺自身抗体。本研究结果显示，治疗后，两组血清PTH、TGAb、BGP水平比较，差异无统计学意义，P＞0.05。可见甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶治疗甲状腺功能亢进的效果无明显差异，均可用于甲状腺功能亢进疾病治疗[29-30]。

综上所述，应用甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶治疗甲状腺功能亢进患者均能够有效改善患者的甲状腺功能，纠正骨代谢紊乱，降低复发风险，临床疗效相当。