两种方法治疗重度非增殖型糖尿病视网膜病变的疗效分析

刘 腾，程 飞，杨品娇，，贾云琴，韩佩宴，陶 涛，段直光*

（1.大理大学临床医学院，云南大理 671000；2.大理白族自治州人民医院眼科，云南大理 671000）

当前我国糖尿病的发病率随着老年人口数量的增加、生活条件的提高而不断升高，与之伴随的糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）的发病率也逐年升高，而增殖型糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）是主要的致盲性疾病〔1〕。据文献报道老年人群DR发病率达8.0%〔2〕。大理地区少数民族众多，受饮食习惯、生活习惯、交通、经济和文化因素等影响，对黄斑水肿和DR缺乏科学的认识和足够的重视，DR患者往往未能早发现、早干预，因视力障碍来眼科就诊时病情已经较重，甚至出现视功能丧失的情况，错过了最佳的治疗时期，严重影响患者的生活和生存质量。因此，如何对DR患者进行及时、科学的筛查，尽早地给予准确诊断，恰当地给予干预，及时阻断或延缓其发展成PDR，已经是内分泌科医生和眼科医生共同的目标。研究出合理的防治措施防止DR的反复发作及不断加重，阻断非增殖型糖尿病视网膜病变（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）向PDR转变，尽可能避免其发展成盲目，是眼科医生努力的目标和期望〔3〕。广泛视网膜光凝术（panretinal photocoagulation，PRP）虽然是目前治疗DR的有效方法，但是多次、重复的行PRP无疑会对视网膜造成损伤，或导致严重并发症的发生〔4〕。目前研究〔5〕认为抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物可有效抑制脉络膜新生血管的生成，减少血管内成分的渗漏，从而降低视网膜的水肿程度，视功能能够得到更好的恢复。如何充分发挥抗VEGF药物联合PRP的治疗效果，同时减少PRP的副作用、最大限度地逆转DR患者病情，是一个值得探讨的临床难题。以往治疗DR主要是PRP及玻璃体腔注射曲安奈德，现因曲安奈德并发症多，在临床上的使用已逐渐减少，而康柏西普眼用注射液的出现给广大患者提供了更好的用药选择。本研究回顾性分析2017年1月至2019年6月在大理白族自治州人民医院接受治疗的重度NPDR患者59例（84眼）的临床资料，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 病例资料研究对象为2017年1月至2019年6月在大理白族自治州人民医院接受治疗的重度NPDR患者59例（84眼），经裂隙灯眼底检查、眼底照相、光学相干层析术（optical coherence tomography，OCT）和荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）检查确诊。随机将患者分为联合组（康柏西普＋PRP）33例（48眼）和对照组（PRP）26例（36眼），其中，男28例（36眼），女31例（48眼）；年龄33～76岁，平均年龄（51.2±5.5）岁；糖尿病病程4～28年，平均病程（13.2±3.5）年。两组患者在年龄、性别、病程、视力和眼底检查等方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准和排除标准按照2002年国际糖尿病性视网膜病变的临床分级标准对DR患者的检查结果进行分级。纳入标准：①NPDR者；②屈光间质清晰，没有严重的心、脑、肝、肾、血液系统及其他眼部疾病者；③首次注射药物前无PRP治疗史者。排除标准：①PDR者；②合并青光眼者；③接受过玻璃体切除术（pars plana vitrectomy，PPV）者；④NPDR患者治疗期间病情进展为需要行玻璃体切割治疗的PDR者，如玻璃体积血多、机化、增殖、牵拉性视网膜脱离；⑤合并严重心肺疾病者；⑥处于妊娠期或哺乳期者，或易发严重过敏反应者。

1.3 治疗方法对照组行PRP治疗，联合组行康柏西普玻璃体腔注射1周后行PRP治疗，详细记录两组患者治疗前后的各项资料。本研究已通过大理白族自治州人民医院医学伦理委员会审批，治疗前患者及其家属签署知情同意书。

1.3.1 PRP治疗方法 激光设备为532 nm氩绿激光治疗仪（法国光太），治疗前充分散瞳（复方托吡卡胺滴眼液）及表面麻醉（盐酸奥布卡因滴眼液），在全视网膜镜下，自后极部血管弓外开始向4个象限播散性地光凝，多点激光模式（光斑直径：200～300μm，曝光时间：0.05～0.20 s，能量：120～300 mW），光斑间距不变，强度为Tso分级Ⅱ～Ⅲ级光斑，激光治疗间隔为3～7 d，分3～4次完成。治疗结束记录患者光斑总量和光凝参数，计算激光能量密度（能量×曝光时间/光凝覆盖面积）。

1.3.2 康柏西普玻璃体腔注射 确定玻璃体腔注射药物时间后，提前3 d滴用0.5%左氧氟沙星滴眼液（4次/d）。以常规内眼手术做术前准备，注射药物前表面麻醉（盐酸奥布卡因滴眼液）3次，以内眼手术标准消毒、铺巾，聚维酮碘溶液消毒结膜囊后用0.9%氯化钠溶液再次冲洗，用30号注射针头距角膜缘3.5 mm睫状体扁平部垂直于眼球进针，将0.05 mL（0.5 mg）的康柏西普眼用注射液注入玻璃体腔内，用干棉签按压注射点，同时检查眼内压（intraocular pressure，IOP），术毕氧氟沙星眼膏涂入结膜囊，纱布包封至次日。次日检查术眼后，继续滴用0.5%左氧氟沙星滴眼液7 d（6次/d）。注药频次为注射后1个月再重复注射1次，连续注射3次作为初始治疗阶段（剂量相同），之后是否需要再重复注药取决于患者眼底病情变化情况。在随访过程中，如果OCT检查视网膜下积液未吸收、反复黄斑水肿或色素上皮脱离范围扩大，以及眼底照相、FFA检查有新生血管再次形成则需再次注射药物。联合组的平均注射药物次数为（4.6±2.2）次（包括前3个月的连续3次注射及后期随访时的按需注射）。

1.4 随访时间和内容患者行PRP后1、3、6个月复诊，随访3～12个月，平均随访时间（10.2±6.5）个月。复诊时检测IOP、最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA），并通过裂隙灯检查眼前节、眼底，以及眼底照相、黄斑OCT和FFA等检查进行评估。记录IOP、BCVA和黄斑中心凹厚度（central foveal thickness，CFT）变化情况，密切观察治疗后是否出现并发症（如：高眼压、视网膜脱离、眼内炎、玻璃体积血等）。随访频次为每月1次，随访期间如果连续2个月未见黄斑水肿或视网膜下积液，可延长随访时间为每2个月1次。

生活质量调查：采用中文版低视力者生活质量量表（Chinese-version low vision quality of life questionnaire，CLVQOL）在患者治疗后6个月进行调查，CLVQOL的Cronbach＇sα系数为0.97，包括自理能力、活动能力、社交和心理4个维度，得分越高代表患者生活质量越好。

1.5 观察评价指标①两组患者的治疗效果、安全性和并发症发生情况；②治疗后1、3、6个月和最终随访时的IOP、BCVA和CFT情况；③眼底照相和FFA检查视网膜再次出血、黄斑水肿及新生血管消退、视网膜无灌注区及渗漏情况。通过BCVA、OCT、眼底照相和FFA等检查结果评估是否需再次注射药物，重复注射药物指标〔6〕：①视力下降2行以上（和上次检查对比）；②病情反复，OCT检查CFT增厚，发现黄斑水肿或黄斑水肿有进展；③黄斑水肿持续出现1个月以上无吸收、消散；④出现新的视网膜出血；⑤出现新的视网膜新生血管；⑥不明原因视力值下降＞0.20。

1.6 疗效评价标准末次随访时的BCVA：①视力稳定：视力值＞0.10，视力变化2行以内；②无效：视力下降2行及以上，或视力值下降0.04；③有效：视力提高2行及以上，或视力值＜0.10、视力值提高0.04；④恶化：所看到的字母数量减少≤10个〔7〕。

1.7 数据分析使用SPSS 13.0软件进行数据分析，计量资料用（x±s）表示，采用配对t检验，比较两组患者治疗前后患眼的BCVA、CFT变化情况和治疗所用的激光能量、光斑数量、能量密度，比较两组患者生活质量评分，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果

2.1.1 BCVA变化情况 两组患者治疗后各时间点的BCVA均优于治疗前，差异具有统计学意义（P＜0.05）；联合组患者治疗后BCVA均优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。对照组：治疗后6个月与治疗后3个月BCVA比较，差异无统计学意义（P＞0.05），其他时间点比较差异有统计学意义（P＜0.05）；联合组：治疗后各时间点比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组患者治疗前后BCVA变化情况（x±s）

联合组注射药物1个月，绝大多数患者BCVA明显好于治疗前（48眼），其中，视力值＜0.10者13眼，0.10≤视力值≤0.30者19眼；视力值＞0.30者16眼，平均BCVA为（0.21±0.05），与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）；患者BCVA未得到有效改善者6眼。至终末随访时，联合组绝大多数患者BCVA均有不同程度的提升（44眼），其中，0.50＜视力值≤0.80者28眼，0.30＜视力值≤0.50者12眼，0.10＜视力值≤0.30者4眼；BCVA有不同程度下降者4眼，这4眼因病情控制不佳最终发展成PDR，进展为新生血管性青光眼1眼，经PPV＋硅油填充术治疗，虽然IOP得到有效控制，但因严重视神经萎缩最终未能改善视力；因严重玻璃体积血、视网膜血管增殖膜造成视网膜牵拉性脱离3眼，经PPV治疗后获得相应视力。对照组中因病情控制不佳最终发展成PDR 6眼，其中行PPV 5眼，术前给予康柏西普玻璃体腔注射；1眼患者放弃治疗。在接受再次注射药物的66眼中，有32眼1周后视力提高2行及以上。

2.1.2 CFT变化情况 两组患者治疗后各时间点的CFT均小于治疗前，差异具有统计学意义（P＜0.05）；联合组患者治疗后CFT均小于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。同一治疗组治疗后各时间点之间比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后CFT变化情况（x±s，μm）

2.1.3 两组患者治疗所用激光能量、光斑数量和能量密度对比情况 结果显示，联合组治疗所用的激光能量、光斑数量和能量密度均低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗所用激光能量、光斑数量和能量密度对比情况（x±s）

2.1.4 两组患者生活质量评分比较 治疗后6个月，联合组自理能力、活动能力、社交与心理评分均高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者生活质量评分比较（x±s）

2.2 两组患者并发症发生情况联合组患者康柏西普玻璃体腔内注射后部分患者产生轻微眼痛、眼部异物感，发生轻微结膜下出血16眼，4～7 d后吸收消散，出现IOP过高2眼，行前房穿刺放液后得以缓解，随访期间患者无穿刺孔并发症、眼内炎症反应、继发性青光眼、玻璃体出血、视网膜裂孔或脱离、脉络膜脱离等情况，无高血压、心脑血管疾病的发生。对照组无眼痛、眼部异物感、结膜下出血、IOP升高，随访期间患者无眼内炎症反应、继发性青光眼、玻璃体出血、视网膜裂孔或脱离、脉络膜脱离等情况，无高血压、心脑血管疾病的发生。

3 讨论

DR是糖尿病在眼科最常见的并发症，是全球三大致盲眼病之一，发病缓慢，患者缺乏正确认知，易错失最佳的治疗时机，一旦损伤视功能不可逆转〔1〕。研究认为DR是视网膜长期处于缺血、缺氧状态使视网膜新生血管被诱导形成的病变，VEGF、肿瘤坏死因子-α、碱性成纤维细胞生长因子等都能特异性刺激血管内皮细胞的增殖〔8〕，使新生血管形成因子的功能增强，一旦VEGF和抗VEGF失衡，新生血管形成就会加快，血视网膜屏障损伤会引起视网膜微血管通透性增加从而发生渗漏，血浆蛋白、纤维蛋白原在细胞外间质渗出后形成纤维蛋白凝胶和新生血管，并在基质细胞内不断生长，视网膜微小动脉瘤形成，继而产生点片状出血，甚至出现黄斑水肿，最终导致视功能受损〔6-7〕。研究认为VEGF导致新生血管产生，血管渗漏与其内皮细胞增殖等病变是DR病情进展的主要标志〔9〕。

研究显示血糖水平持续偏高会损害视网膜，毛细血管周围细胞坏死、内皮变薄，从而降低内屏障功能，促使血液成分渗出，最终引发视网膜功能障碍〔10〕。DR的常规治疗主要是控制血糖、血脂，同时加以PRP，而PRP是延缓DR进展的有效方法〔11〕。PRP的作用机制是视网膜色素上皮细胞（retinal pigment epithelium，RPE）吸收光能后部分高耗氧的光感受器色素上皮复合体遭到破坏，被瘢痕组织取代，减少了视网膜外层的耗氧量，随着脉络膜氧供应增加至视网膜，视网膜的缺氧状态得到了有效的改善，这在很大程度上对VEGF的产生起到抑制作用，致使VEGF的合成和释放减少，从而抑制新生血管的生成，同时还可以消退已形成的新生血管，进而改善视网膜功能，最终延缓DR的发展〔12〕。PRP具有一定的适应证，不是所有DR都可行PRP，目前认为重度NP DR以及PDR才适用PRP治疗〔13〕，但多次的PRP治疗会对视网膜造成损伤，如在行局部光凝时使用了较大的激光能量会使脉络膜最内层的玻璃膜（Bruch膜）发生破裂、RPE层发生断裂，Bruch膜的破裂会引起视网膜新生血管的形成。随着激光能量的增加和光斑的扩大，不可避免地会出现一些并发症（如：短时间内视力下降、不同程度的视野缺损和视阈值敏感性降低等）〔14〕。Bressler等〔15〕在DR的病理变化中发现，缺血、缺氧的视网膜组织会诱导VEGF的释放，DR患者的房水、玻璃体、视网膜及全身血清中的VEGF浓度明显高于正常人，呈高表达状态。

由于医学技术的飞速发展，人们已经克服了血眼屏障这一玻璃体腔给药的障碍，药物注入后可直接到达眼后节，使眼内的药物浓度立即达到很高的水平，同时，药物可以长时间直接接触病变部位视网膜，显著提高了患者的预后〔16〕。康柏西普是运用生物工程技术生产的一种抗VEGF重组融合蛋白，通过与VEGF特异性结合，靶向作用于人类VEGF及其受体，使信号传递被抑制，进而抑制内皮细胞增殖、新生血管生长〔6〕。由于抗VEGF药物的分子质量相对较小，容易穿过视网膜以抑制VEGF与其受体结合，使新生血管减退，视网膜新生血管渗漏随之减少〔17〕。为尽可能探索出更加安全有效的DR治疗方案，尤其是针对重度NPDR，以最大限度地改善患者视功能并降低并发症的发生率，本研究通过康柏西普联合PRP治疗，对DR的临床治疗取得了一定的效果。在PRP前先行玻璃体腔内注射康柏西普，1周后可见黄斑区视网膜浊肿减轻，视网膜出血部分消散，视盘周围及周边部视网膜的新生血管有所消退，FFA检查视网膜无灌注区、荧光渗漏明显减少，为PRP治疗赢得时间，并提供了可靠的治疗条件，与文献〔6〕报道一致。康柏西普玻璃体腔内注射一段时间后，部分患者存在视力恢复又下降的情况，查看眼底发现黄斑区再次发生浊肿，OCT结果显示本已恢复的黄斑区视网膜神经上皮层再次变厚，FFA检查发现新的视网膜新生血管，荧光渗漏也有增加。在本研究中，患者每眼PRP分3～4次完成，联合组患者遵循连续3次注射后改用按需注射的治疗原则，重复注射药物有利于黄斑区水肿的吸收、视网膜出血的消散及视网膜新生血管的减退，为PRP治疗创造条件。联合组中，再次行康柏西普玻璃体腔内注射后患者视力及眼底病变得到有效改善，与既往研究〔6-7〕结果一致。

在本研究中，两组患者治疗后各时间点的BCVA均优于治疗前，差异具有统计学意义（P＜0.05）；联合组患者治疗后BCVA均优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。表明康柏西普联合PRP治疗，能明显提高及稳定患者BCVA。对两组患者治疗前后的CFT比较可以发现，对照组治疗前后、联合组治疗前后、两组治疗后不同时间点比较，CFT均明显下降，差异均有统计学意义（P＜0.05），说明康柏西普联合PRP在降低微血管通透性、减少渗漏、促进黄斑区积水吸收、改善视力等方面十分有效。对照组中，病情发展为PDR 6眼，其中行PPV 5眼，术前给予康柏西普玻璃体腔内注射。联合组中，病情发展为PDR 4眼，行PPV＋硅油填充术1眼，PPV 3眼。本研究中，联合组治疗所用的激光能量、光斑数量和能量密度均低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。研究认为，康柏西普玻璃体腔内注射，可有效减轻视网膜水肿，同时行PRP时可以减少激光能量的使用，这表示玻璃体腔内注射康柏西普联合PRP治疗能够有效减少激光光凝对视网膜的损伤，减轻激光光凝的副作用，治疗效果比单纯行PRP好。本研究结果符合以最小损伤取得最佳治疗效果的“低强度”光凝理念。

综上所述，治疗重度NPDR时玻璃体腔内注射康柏西普联合PRP的疗效明显优于单纯PRP的疗效。联合治疗具有较好的安全性，能有效地改善视功能，控制NPDR到PDR的进展，有利于加快视功能的恢复，提高患者生活质量。