清瘟败毒饮加减联合血液净化治疗脓毒症合并ARDS痰毒蕴肺证临床观察

廖 杨，聂 莎，肖春燕，易 琼，丁 灿，戴飞跃*

(1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007)

急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)是ICU病房中较常见的危重症疾病之一，常继发于严重感染、烧伤等疾病，是指因肺毛细血管内皮细胞及/或肺泡上皮细胞损伤后继而导致的以顽固性低氧血症等为特征的一类临床综合征[1]。脓毒症是感染性疾病的一种严重状态，它是ARDS发病的重要诱发因素[2]。研究表明，脓毒症患者体内通常存在以下一种病理过程：大量内毒素入血，刺激机体免疫系统，诱导大量炎症介质如TNF-α、IL-6等瀑布样释放，进而诱发全身炎症反应，炎症介质随着血液循环扩散至全身，继而累及全身多个脏器[3]，在此过程中肺部损伤首当其冲。脓毒症合并ARDS的治疗措施仍以积极治疗原发病(处理感染灶)、抗感染、机械通气及血液净化等脏器支持记忆对症支持治疗为主。目前，联合中医药治疗ARDS在临床上已取得诸多疗效[4-5]，本研究通过对清瘟败毒饮加减联合血液净化治疗脓毒症合并ARDS患者的疗效进行观察分析，以探讨其临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取湖南中医药大学第一附属医院重症医学科在2019年6月至2020年12月收治的、符合纳入标准的脓毒症合并ARDS患者60例，按收治顺序编号并采用随机数字表法按1∶1随机分为对照组和联合组，对照组30例，其中男性16例，女性14例，年龄在44～91岁，平均(72.33±10.45)岁，APACHE-Ⅱ评分(18.29±5.18)分；联合组30例，其中男性16例，女性14例，年龄在45～90岁，平均(74.32±9.83)岁，APACHE-Ⅱ评分(17.97±4.99)分。经过统计分析，两组患者年龄、性别、APACHE-Ⅱ评分等资料比较P>0.05，差别无统计学意义，具有可比性。

1.2 诊断标准

西医诊断标准：入选患者均同时符合欧洲危重症医学会和美国重症医学会在2016年联合发布的“脓毒症和脓毒症休克诊疗共识”中脓毒症的诊断标准[6]，以及欧洲危重症协会2012年制定的ARDS“柏林标准”[7]。中医诊断以《中医内科学》中“喘证”的辨证标准为依据，结合临床实际，经科室两名副主任医师及以上职称的医师同时辨证符合痰毒蕴肺证者。

1.3 纳入、排除及脱落标准

纳入标准：①年龄≥18岁；②符合脓毒症合并ARDS诊断标准且符合中医辨证属痰毒蕴肺证。

排除标准：①年龄<18岁；②严重心、肺、肝、肾等脏器功能衰竭；③患有终末期肿瘤、艾滋病等预后极差疾病；④有严重凝血功能紊乱及高危出血倾向；⑤GCS评分<8分；⑥过敏体质；⑦妊娠期及哺乳期妇女；⑧针对此次疾病使用过激素治疗；⑨针对此次疾病使用过痰热清、热毒宁、血必净等抗炎中成药制剂。

脱落标准：①患者家属要求中断治疗者；②无法配合血液净化及中药治疗者；③因病情急剧加重、危及生命者；④服药后有剧烈胃肠道反应者。

2 治疗方法

对照组根据患者病情参考脓毒症及ARDS相关指南给予抗感染、液体复苏、机械通气、血液净化、血管活性药物、稳定内环境、肠内/外营养支持等西医常规治疗。联合组患者在对照组治疗的基础上，加用清瘟败毒饮加减方，处方为：生石膏30 g、知母15 g、黄连6 g、黄芩10 g、栀子10 g、丹皮15 g、赤芍10 g、法半夏10 g、瓜蒌15 g、石菖蒲15 g、淡竹叶10 g、桔梗10 g。中药饮片由湖南中医药大学第一附属医院药剂科提供并配制，送煎药中心文火浓煎。给药方法：每次100 mL，2次/d，经鼻饲胃管注入。所有患者入组后24 h内完成相关数据采集并开始给予治疗，两组患者疗程均为7 d。

两组患者均在B超引导及局部麻醉下采用改良后的Seldinger法行右侧股静脉穿刺以建立血管通路，使用瑞典金宝血滤机及Prismacomfort ST 100型滤器(透析膜种类为AN69 ST)对患者进行10～24 h连续血液净化，具体上机时间视患者病情而定。血滤机模式选择 CVVH，置换液采用血液滤过基础置换液(成都青山利康药业有限公司，国药准字H20080452)，使用4%枸橼酸钠抗凝，血流速控制在150～180 mL/min，置换液流速2～3 L/h，根据患者临床实际情况对脱水量进行设定；血滤开始后前8 h以Q2 h频次监测动脉血气分析，8 h后采用Q4 h频次监测；同时根据体外Ca2+浓度调整枸橼酸钠泵速，根据患者电解质、血糖、pH值、乳酸、剩余碱的情况通过中心静脉给予葡萄糖酸钙、氯化钾、葡萄糖注射液或调节碳酸氢钠泵速，间隔 48 h上机一次，疗程为7 d，共行血液净化3次。

3 观察指标

①呼吸功能：观察比较两组患者治疗前、治疗第3天、治疗第5天、治疗7天动脉血氧合指数(PaO2/FiO2)变化；②炎症指标：观察比较两组患者治疗前、治疗第3天、治疗第5天、治疗第7天静脉血PCT、IL-6变化；③机械通气时间、重症监护时间及28 d病死率。

4 统计学方法

5 结果

5.1 脱落病例

联合组第2天有1位患者因MODS救治无效而死亡；对照组第3天有1位患者因脓毒性休克、循环衰竭而死亡；联合组第3天有1位患者因突发腹痛明确诊断“急性消化道穿孔”，行外科急诊手术而退出研究，总计脱落病例数为3例，其中包括死亡2例、退出1例。

5.2 呼吸功能比较

对照组和联合组治疗前氧合指数(PaO2/FiO2)无统计学差异(P>0.05)，经治疗后氧合指数(PaO2/FiO2)较治疗前均有所好转。经治疗后任意时间点，联合组氧合指数均高于对照组(P<0.05)；其中联合组治疗第5天、治疗第7天的氧合指数显著高于前一监测时间(P<0.05)，但治疗第3天与治疗前相比P>0.05。见表1。

表1 两组患者治疗各时间点氧合指数比较

5.3 炎症指标比较

对照组和联合组治疗前PCT、IL-6水平差异无统计学意义(P>0.05)，两组患者经治疗后第3天、第5天、第7天，静脉血PCT和IL-6水平较治疗前均有所下降(P<0.05)，其中联合组治疗后第3天、第5天、第7天PCT及IL-6水平较对照组下降明显(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗各时间点PCT、IL-6比较

5.4 机械通气时间、重症监护时间比较

对照组和联合组患者机械通气时间及重症监护时间比较见表3。与对照组患者比较，联合组患者机械通气时间及重症监护时间均缩短(P<0.01)。

表3 两组患者机械通气时间及重症监护时间比较

5.5 28 d病死率比较

两组患者28 d病死率比较见表4。根据数据结果，采用Pearsonχ2检验，χ2=0.073，P=0.786>0.05，故两组患者28 d病死率无明显统计学差异。

表4 两组患者28 d病死率比较 (n)

6 讨论

脓毒症合并ARDS在中医学理论中并无对应的病名，但根据此类患者的临床表现如顽固性低氧血症、呼吸困难甚至呼吸衰竭等，可大致归属中医“喘证”“暴喘”等范畴[8-9]。脓毒症主要由外感六淫、疫疠之邪侵犯、金刃创伤等，引起脏腑之气耗伤，导致气机失调，气血津液代谢失常，最后导致毒瘀互结、正气亏虚，“毒”和“瘀”是脓毒症的两大主要致病因素[10]。在ARDS 病程中，痰、湿、瘀、热、毒被认为是重要的发病因素[4]。

中医认为脓毒症之外感六淫、疫疠之邪上攻于肺，闭阻肺络，肺气不畅，水道通调失司，津液代谢障碍，聚而成痰；或化生温热之邪犯于肺，煎灼津液，炼液为痰。“痰”既是病因又是病理产物，形成恶性循环。“毒”则有广义狭义之分，狭义之“毒”主要指外感六淫、疫疠之邪或郁而所化温热之邪，损伤肺络；广义之“毒”主要指痰邪重浊黏滞，缠绵难去的致病特点。痰毒共作，不仅是痰与毒在物质上的结合，更是两者在致病属性上的升华，既有痰之黏滞，亦有毒之峻猛，痰毒胶着于肺，发为本病。因痰湿之邪胶着于胸中，阻塞气机；温热之邪灼伤肺络，故临床患者可见发热、喘息、气促、胸闷、咳痰、咯血等症。综上，脓毒症并发ARDS 的病机主要为毒热犯肺、肺失宣肃、痰浊闭肺，可归纳为“痰毒蕴肺”。

目前，部分中医药治疗ARDS的研究[11-14]基于“脏腑理论”，认为肺与大肠之间气机相通、相互为用，“手太阴之脉，起于中焦，下络大肠，上膈属肺”“大肠手阳明之脉……络肺，下膈，属大肠”(《灵枢·经脉》)，“大肠为肺之腑而主大便，邪痹于大肠，故上则为气喘争。故大肠之病，亦能上逆而反遗于肺”(《黄帝内经·灵枢》)，常采用“肺肠同治法”。本研究则在深刻认识“脓毒症”中医病因病机基础上，从“卫气营血”和“三焦”辨证理论切入，探讨清瘟败毒饮治疗脓毒症并发ARDS的临床疗效。

清瘟败毒饮出自清代《疫疹一得》，内含白虎汤、黄连解毒汤、犀角地黄汤三方之义，能清热泻火、凉血解毒，原方主治温病气血两燔证，由生石膏、知母、黄连、黄芩、栀子、丹皮、赤芍、淡竹叶、桔梗等组成。方中生石膏、知母以清气分实热兼以生津；栀子、黄芩、黄连清泻中上二焦实火；丹皮、赤芍凉血化瘀；桔梗、竹叶载药上行，竹叶又可清心利尿，导热从小便而出。配以法半夏、瓜蒌、石菖蒲，其中法半夏善化痰饮、除湿浊；瓜蒌甘寒清润，善清肺热、化热痰；石菖蒲豁痰利气。诸药合用，有清气凉营之效，共奏清热解毒、凉血化瘀、化痰利气之功。

现代实验和临床研究表明，清瘟败毒饮能中和实验动物体内的内毒素，并抑制大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、流感病毒、单纯疱疹病毒，具有抗菌及抗病毒疗效[15]，丹皮中的丹皮酚还有增强实验动物细胞免疫及体液免疫的作用[16]。清瘟败毒饮辅助治疗脓毒血症可抑制患者全身炎症反应[17]，改善心肌酶、肝功能、凝血功能、胃肠道黏膜屏障功能，对免疫功能恢复具有调节作用[18]，还可促进脏器功能恢复、调节凝血功能[19]。结合现代药理研究表明，半夏具有良好的止咳、祛痰、抗炎等功效[20]，其抗炎功效可能与其具备的皮质醇激素样作用有关[21]。瓜蒌中的多种氨基酸成分具有祛痰作用，其中天冬氨酸可通过调节细胞免疫减轻炎症反应，从而减少痰液生成；半胱氨酸可促进痰液中黏蛋白分解，使痰液易于排出[22]。黄芩在体内外均有良好的抗炎作用[23-25]。可见，对于脓毒血症清瘟败毒饮可发挥控制炎症反应、调节免疫、促进脏器恢复等重要作用。

血液净化技术能通过对流、弥散、吸附等方式清除血液中的炎症介质及毒素，能有效控制全身炎症反应[26-27]，血液滤过(CVVH)模式状态下能以超滤作用清除体内多余水分，强化液体平衡，能起到减少肺内渗出、保持肺部干燥，从而改善肺换气。诸多研究显示连续性血液净化(CBP)可延缓肺部炎症进展，减轻肺水肿，促进肺氧合能力，能有效改善ARDS患者病情[28]。

本研究表明，在血液净化基础上，联合使用清瘟败毒饮治疗脓毒症合并ARDS可提高疗效，对改善患者肺氧合能力、清除炎症介质、缩短机械通气时间及住ICU时间具有较好疗效。但考虑本研究纳入研究样本量小，缺乏基础研究，缺少客观支持依据等，试验研究暂供临床参考，课题组后续将进行动物及细胞实验深入研究，对此次试验结果加以客观验证。