血脂水平对HBV相关慢加急性肝衰竭患者短期预后的预测价值

王航，孙长峰，何川，盛云建

1 西南医科大学附属医院感染科，四川泸州646000；2西南医科大学附属医院感染与免疫实验室

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一种以慢性肝病为基础的以急性肝功能恶化、肝或肝外器官衰竭为特征的疾病，病死率高［1-3］。我国主要以乙型肝炎病毒（HBV）相关ACLF（HBV-ACLF）为主。尽管目前有诸多评分系统用于评价ACLF 患者的短期预后，如Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分、终末期肝病模型（MELD）评分等，但尚未确定最佳预测模型。多项研究表明，肝硬化与血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白A1（ApoA1）水平下降有关［4-5］，随着肝病严重程度的增加，脂蛋白水平进一步降低［8］。研究表明，低ApoA1 水平与非胆汁淤积性肝硬化患者死亡或肝移植显著相关［8］。目前关于血脂指标［总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆 固 醇（HDL-C）、LDL-C、ApoA1、载 脂 蛋 白B（ApoB）］对HBV-ACLF 预后评估价值的研究较少。为此，2017 年6 月—2020 年9 月，本研究分析了血脂水平对HBV-ACLF 患者短期预后（90 d）的预测价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择西南医科大学附属医院感染科2017年6月—2020年9月收治的HBV-ACLF 患者198 例，男162 例、女36 例，年龄（47.3 ± 11.6）岁。纳入标准：HBsAg 阳性；根据2018 年我国《肝衰竭诊疗指南》［9］确诊HBV-ACLF；患者黄疸迅速加深，血清总胆红素（TBIL）高于10 倍正常值上限或每日上升幅度高于17.1 μmol/L；有出血表现，凝血酶原活动度≤40%［国际标准化比值（INR）≥1.5］。排除标准：合并有其他病毒感染、人类免疫缺陷病毒混合感染、酒精性肝病、药物性肝损害、自身免疫性肝病或其他疾病采用免疫治疗者；确诊为肝细胞癌或其他肝脏恶性肿瘤者；合并严重心功能不全、营养不良、血液系统疾病所致凝血功能障碍者；临床资料不全、失访的患者。所有入院的患者均采用内科综合治疗。根据患者90 d 的生存情况，分为生存组148 例和死亡组50例。

1.2 血脂检测结果及其他资料收集 收集患者的临床资料包括性别、年龄、MELD 评分［10］、CTP 评分和血常规、生化指标、凝血指标、血脂指标（TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB）、吲哚菁绿15 分钟滞留率（ICGR15）、有效肝血流量（EHBF）等检查结果。

1.3 预后预测价值分析方法 采用SPSS26.0 统计软件。通过绘制直方图检验计量资料正态性，采用Levene's 方差齐性检验，符合正态分布的计量资料以±s表示，两组比较采用t检验，多组比较采用方差分析；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组比较采用Mann-WhitneyU检验，多组比较采用Kruskal-WallisH检验。血脂指标与各变量之间的相关性分析采用Spearman 相关分析法。在单因素分析中使用χ2检验分析各因素与预后的相关性，将P＜0.05 的预测因素纳入COX回归分析，以P＜0.05 的变量为预后独立影响因素。采用受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估各项指标对预后的预测效能。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同预后患者血脂水平比较 见表1。

表1 不同预后患者血脂水平比较［M（P25，P75）］

2.2 HBV-ACLF患者血脂水平与常用预后指标的相关性 TC与ICGR15、CTP评分、MELD评分呈负相关（r分别为-0.193、-0.313、-0.279，P均＜0.05）；TG 与CTP评分、MELD评分呈负相关（r分别为-0.360、-0.117，P均＜0.05）；HDL-C与ICGR15、CTP评分、MELD评分呈负相关（r分别为-0.243、-0.291、-0.398，P均＜0.05）；LDL-C 与ICGR15、CTP 评分、MELD 评分呈负相关（r分别为-0.172、-0.252、-0.281，P均＜0.05）；ApoA1 与ICGR15、CTP 评分、MELD 评分呈负相关（r分 别 为-0.324、-0.431、-0.497，P均＜0.05）；ApoB 与CTP 评 分、MELD 评 分 呈 负 相 关（r分 别为-0.244、-0.177，P均＜0.05）。

2.3 HBV-ACLF 短期预后影响因素分析 年龄、LDL-C、ApoA1、ApoB、凝血酶原时间（PT）、中性粒细胞计数（NEU）为HBV-ACLF 短期预后的独立影响因素。详见表2 ～表8。

表2 不同预后患者年龄、Alb、TBA、RBC、HGB比较（-x±s）

表3 不同预后患者RBP、ALT、AST、ALP、GGT比较［M（P25，P75）］

表4 不同预后患者前白蛋白、前白蛋白/TBIL、TBIL、DBIL、IBIL比较［M（P25，P75）］

表5 不同预后患者肌酐、GFR、PT、INR、PLT、RDW比较［M（P25，P75）］

表8 HBV-ACLF 患者短期预后的多因素COX 回归分析结果

表6 不同预后患者WBC、NEU、MONO、LYM、NLR比较［M（P25，P75）］

表7 不同预后患者ICGR15、EHBF、CTP评分、MELD评分比较［M（P25，P75）］

2.4 血脂指标单独及联合常用指标对HBV-ACLF患者预后的预测价值 联合预测模型的AUC 较血脂单一指标增大，其中以ApoB-CTP 联合预测模型的AUC 最大。见表9。

表9 不同HBV-ACLF预后预测模型的效能

3 讨论

ACLF 起病急、病死率较高，已成为我国日益严重的公共卫生问题。肝移植是惟一有效治疗ACLF的方式，但由于肝源及经济等方面的原因难以推广实施。及时、有效、准确预判患者预后对于指导治疗至关重要。MELD 评分和CTP 评分是评估肝硬化患者预后的常规评分系统，也是评估ACLF 患者预后的工具［11］。然而，这些评分预测ACLF 预后的准确性有限，因为它们不能反映全身性炎症［12-13］，有关ACLF循环脂蛋白水平改变的证据非常有限。

肝脏在脂质合成、运输和新陈代谢的多个阶段起着至关重要的作用。载脂蛋白是血浆脂蛋白中的蛋白质部分，能够结合和运输血脂到机体组织。ApoA1 是HDL-C 的主要蛋白质组成成分，HDL-C 是一种抗动脉粥样硬化的脂蛋白。ApoA1的主要功能是作为结构蛋白形成和稳定HDL 颗粒结构，介导胆固醇的反向转移，激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶，以及作为肝脏清道夫受体的配体［14］。ApoB 是LDL-C和极低密度脂蛋白的主要蛋白质，主要由肝脏合成［15］。当肝细胞受损时，ApoA1、ApoB 及LDL-C 水平可能出现下降。在晚期肝病或严重急性肝病中，常可观察到血清胆固醇低于正常水平［7，16］。本研究发现，死亡组TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB、ApoA1/ApoB 均低于生存组，多项血脂指标与ICGR15、CTP评分、MELD评分呈负相关。

肝衰竭可能通过以下途径影响血脂水平［5］：肝脏是合成ApoA1、ApoB、LDL-C 的主要场所，肝衰竭患者肝细胞往往存在严重变性、坏死，必然导致血脂及载脂蛋白合成减少；肝衰竭导致机体各种激素代谢障碍，对激素的灭活能力降低，胰高血糖素、甲状腺素、性激素等激素水平变化在一定程度上也影响血脂水平；肝衰竭患者特别是C 级患者常常由于严重的门脉高压导致胃肠道淤血，引起严重营养不良和低蛋白血症，也是影响血脂代谢的原因之一。因此，肝脏损害严重程度决定了血脂和载脂蛋白的水平。本研究中，多因素COX 回归分析结果显示，年龄、LDL-C、ApoA1、ApoB、PT、NEU 为HBV-ACLF 短期预后的独立影响因素。这表明临床检测血脂水平有利于动态评估HBV-ACLF 的病情发展及短期预后。年龄作为HBV-ACLF 短期预后的独立影响因素，是因为老年患者通常有更高的合并症发生率、更长的潜在疾病病程以及较差的肝脏再生能力。淋巴细胞、中性粒细胞一定程度上可反映患者的营养状况、免疫调节能力、氧化应激状态，因此NEU 也与HBV-ACLF短期预后有关，这与既往的认识一致［17］。

在分析HBV-ACLF 预后影响因素的前提下，本研究建立了HBV-ACLF 预后预测模型，结果显示，ApoB、ApoA1、LDL-C 单一指标与MELD 评分、CTP评分的预测效能近似，但血脂指标联合常用预后指标预测模型的AUC 较单一指标有增大趋势，其中以ApoB-CTP 联合预测模型的AUC 最大。这提示血脂指标与常用预后指标联合应用测有助于提高对ACLF 预后的预测效能。本研究也存在一些局限性，首先，本研究为回顾性研究，无法动态监测ApoA1、ApoB、LDL-C、PT、NEU，未来需要更多的前瞻性研究确定它们与HBV-ACLF预后的关系；其次，本研究为单中心研究，纳入患者例数较少，未考虑ICGR15的动态变化及人工肝治疗情况，因此未来可开展多中心研究论证以上结果；最后，本研究没有分析ApoA1、ApoB、LDL-C 与其他炎症指标如降钙素原、IL-6、IL-10、TNF-α 之间的关系，这将在后续研究中加以补充。