曲伏前列素与噻吗洛尔治疗原发性开角型青光眼疗效的Meta分析

许莞菁，倪淑华，赵 军，张娟美，赵 爽，郑凌方，付艺璇

0引言

青光眼是全球范围内造成不可逆性失明的首要原因。据估计到2040年全球青光眼患者的数量将增加到1.118亿人[1]，其中中国青光眼的发病率约为2%，特别是45岁以上人群高达3%[2]。原发性开角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)是最常见的青光眼类型，虽然东亚人群的POAG患病率较其他人群偏低，但由于人口基数大，全球近一半的POAG病例出现在亚洲，且发病率呈逐年上升趋势[3]。POAG发病隐匿，通常发展到晚期才能被发现，而导致视网膜神经节细胞死亡、视野缺损和进行性视神经萎缩。

POAG的首要危险因素是病理性眼压增高。小梁网系统房水引流障碍是导致POAG眼压升高的主要原因，控制眼压为其主流治疗方式[4-5]。常用的降眼压药物有前列腺素衍生物、β-肾上腺能受体阻滞剂、拟副交感神经药、肾上腺能受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、高渗剂等。前列腺素衍生物降低眼压的效果最好，其次是β-肾上腺能受体阻滞剂[6]。曲伏前列素和噻吗洛尔分别是前列腺素衍生物和β-肾上腺能受体阻滞剂中的代表药物。二者的作用机制不同。其中前者通过增加房水经葡萄膜巩膜外流通道排出降低眼压，与拉坦前列腺素在降低眼压方面效果相似，副作用主要有结膜充血、虹膜色素增加、睫毛增长、眼周皮肤色素沉着等[7]。后者通过抑制房水生成降低眼压，临床应用较久，但其长期应用后降压效果衰减，且对心脏病变、支气管哮喘者忌用。

以往研究显示，0.004%曲伏前列素的降压效果优于0.5%噻吗洛尔，而0.5%噻吗洛尔的不良反应发生率低于0.004%曲伏前列素，0.004%曲伏前列素引起结膜充血、虹膜色素沉着和睫毛改变的比例高于0.5%噻吗洛尔[8]。而本研究首次通过比较POAG患者经曲伏前列素和噻吗洛尔治疗前后视网膜中央动脉(central retinal artery,CRA)和睫状后短动脉(posterior ciliary artery,PCA)的收缩期峰值血流速度(peak systolic velocity,PSV)、舒张末期血流速度(end diastolic velocity,EDV)及血管阻力指数(resistance index,RI)、散光度、血液与房水中的细胞因子变化，旨在利用Meta分析方法，系统评价曲伏前列素与噻吗洛尔对POAG血流动力学、散光度及细胞因子水平的影响，以期为临床应用提供证据。

1资料和方法

1.1资料由2名研究者用计算机独立检索PubMed，EMbase，Cochrane Library，Web of Science，中国期刊全文数据库(CNKI)，中国生物医学文献数据库(CBM)，维普数据库及万方数据库2015-01-01/2020-12-31收录的有关曲伏前列素与噻吗洛尔治疗POAG的随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)和回顾性队列研究。中文检索词为“曲伏前列腺素”“曲伏前列素”“噻吗洛尔”“马来酸噻吗洛尔”“原发性开角型青光眼”“开角型青光眼”；英文检索词为“travoprost”“timolol”“timolol maleate”“open angle glaucoma”“Glaucoma,Open-Angle”。

1.1.1纳入标准(1)研究类型：比较曲伏前列素滴眼液与噻吗洛尔滴眼液治疗POAG的RCTs和回顾性队列研究。(2)研究对象：年龄>18岁的中国POAG患者，未经治疗或入选前已停药1mo以上。(3)干预措施：试验组采用曲伏前列素滴眼液治疗，对照组采用噻吗洛尔滴眼液治疗。(4)观察指标至少包含下列中的一项：CRA和PCA的PSV、EDV及RI、散光度、血浆内皮素-1(endothelin-1,ET-1)、血清基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)、房水基质金属蛋白酶抑制因子-2(tissue inhibitor of metalloproteinase-2,TIMP-2)、血清TIMP-2。

1.1.2排除标准(1)纳入的患者对试验药物过敏或无法耐受、合并其他眼科疾病、合并严重心肝肾等脏器病变或功能异常、处于妊娠期或哺乳期等。(2)未设置对照组的试验。(3)无法获取完整原始数据或重复发表的文献。

1.2方法由2名评价者通过Excel表格独立对符合纳入与排除标准的文献进行数据提取，记录基本资料，如试验组与对照组的人数、干预措施、疗程、结局指标等，必要时联系文献作者核实数据的准确性，而后交叉核对，如遇差异则通过协商或和第3名评价者讨论解决。采用Cochrane协作网的偏倚风险评价工具对纳入的RCTs进行质量评价，采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)评价标准对纳入的回顾性队列研究进行偏倚风险评价。

统计学方法：采用RevMan 5.4软件对数据进行统计分析。对连续型变量采用加权均数差(weighted mean difference,WMD)作为效应量，对二分类变量采用比值比(risk ratio,OR)作为效应量。两者均以95%置信区间(95%CI)表示效应量的离散程度，P<0.05表示差异具有统计学意义。采用I2对异质性进行定量分析，如果研究间无统计学异质性(P≥0.10，I2<50%)，则选择固定效应模型进行Meta分析，如果存在统计学异质性(P<0.10，I2≥50%)，可采用随机效应模型进行Meta分析，分析异质性产生的原因。本研究的观察指标主要提取各组资料的均数和标准差，计算治疗前后的变化量进行综合，均数变化量=治疗后均数-治疗前均数，标准差变化量=(治疗前标准差2+治疗后标准差2-治疗前标准差×治疗后标准差)^(1/2)。合并效应量用WMD表示。敏感性分析采用逐一剔除文献后重新分析的方法。采用Stata 15.1进行Egger检验以判断文献的发表偏倚。

2结果

2.1纳入文献的研究情况按照检索策略初检出英文及中文文献1 375篇，通过阅读标题、摘要及全文，排除不符合纳入标准、重复报道、试验药物与其他药物联用或不含结局观察指标等的文献，最终纳入8项RCTs[2,9-15]和4项回顾性队列研究[16-19]。筛选文献的流程见图1。收集的POAG患者共计1 192例。所有文献中使用曲伏前列素滴眼液者594例，使用马来酸噻吗洛尔滴眼液者598例。纳入的12篇文献全部来自于中国；纳入研究患者的年龄为20～79岁；男性患者659例(55.29%)，女性患者533例(44.71%)；有4项研究试验组用曲伏前列素滴眼液，每日早晚各滴眼1次(约8∶00，20∶00)，每次1滴；另外8项研究试验组则用曲伏前列素滴眼液，每晚滴眼1次(约20∶00)，每次1滴；所有研究对照组用马来酸噻吗洛尔滴眼液，每日早晚各滴眼1次(约8∶00，20∶00)，每次1滴；受试者随访时间为4～12wk。纳入文献的基本情况见表1。每项研究试验组与对照组研究对象的年龄、性别构成比及治疗前的各项观察指标等相比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 纳入文献的基本情况

图1 文献筛选流程图。

2.2纳入文献的质量评价结果共纳入RCTs文献8篇，采用Cochrane协作网的偏倚风险评价工具对纳入的RCTs进行质量评价。其中7篇RCTs采用了正确的随机方法，评价为“低风险”，其余1篇RCT仅描述随机；8篇RCTs均未报道分配隐藏；其中1篇RCT报道了对受试者和研究人员实施盲法，评价为“低风险”，其余1篇RCT报道了对受试者实施单盲，而另外6篇未报道;8篇RCTs均无数据不完整或选择性报告；其中2篇RCTs因曲伏前列素滴眼液给药频次与其他研究不同故其他偏倚来源评价为“高风险”(图2)。共纳入回顾性队列研究4篇，采用NOS评价标准对纳入的回顾性队列研究进行偏倚风险评价。质量评价表显示文献有2篇得分为8分，其余2篇得分为7分、6分(表2)。

表2 回顾性队列研究文献质量风险评估表 分

图2 RCTs文献质量风险评估图(单个文献)。

2.3Meta分析结果

2.3.1血流动力学Meta分析结果

2.3.1.1CRA的PSV和EDV及RI的Meta分析结果共6篇文献提供了曲伏前列素滴眼液与噻吗洛尔滴眼液提高患者CRA的PSV及EDV的效果比较，各研究间异质性检验结果分别为(P=0.49,I2=0%；P=0.19,I2=32%),采用固定效应模型分析结果显示，曲伏前列素较噻吗洛尔更能提高CRA的PSV及EDV(WMD=2.40,95CI：2.12～2.68,P<0.00001;WMD=0.81，95%CI：0.70～0.91,P<0.00001)，见图3、4。共6篇文献提供了曲伏前列素滴眼液与噻吗洛尔滴眼液降低患者CRA的RI效果比较，各研究间异质性检验结果为(P<0.0001,I2=83%),故采用随机效应模型分析结果显示，曲伏前列素较噻吗洛尔更能降低CRA的RI(WMD=-0.07,95%CI：-0.10～-0.04,P<0.00001)，见图5。逐一剔除每篇文献后进行敏感性分析(表3)，结果提示王佳等[18](2017年)为异质性的主要来源，将此篇研究排除后重新将剩下的研究结果进行合并量分析，发现异质性明显降低(P=0.38,I2=5%)，且两组间的差异仍有统计学意义(WMD=-0.06,95%CI：-0.07～-0.04,P<0.00001)，与之前结果相同。

图3 两种滴眼液对CRA的PSV影响比较的Meta分析(以例数统计)。

图4 两种滴眼液对CRA的EDV影响比较的Meta分析(以例数统计)。

图5 两种滴眼液对CRA的RI影响比较的Meta分析(以例数统计)。

表3 两种滴眼液降低患者CRA的RI效果的敏感性分析

2.3.1.2PCA的PSV和EDV及RI的Meta分析结果共4篇文献提供了曲伏前列素滴眼液与噻吗洛尔滴眼液提高患者PCA的PSV及EDV的效果比较，各研究间异质性检验结果分别为(P=0.51,I2=0%；P=0.17,I2=40%),采用固定效应模型分析结果显示，曲伏前列素较噻吗洛尔更能提高PCA的PSV及EDV(WMD=3.76,95%CI：3.30～4.22,P<0.00001;WMD=0.90，95%CI：0.72～1.09,P<0.00001)，见图6、7。共4篇文献提供了曲伏前列素滴眼液与噻吗洛尔滴眼液降低患者PCA的RI效果比较，各研究间异质性检验结果为(P=0.13,I2=46%)，采用固定效应模型分析结果显示，曲伏前列素较噻吗洛尔更能降低PCA的RI(WMD=-0.07,95%CI：-0.08～-0.05,P<0.00001)，见图8。逐一剔除每篇文献后进行敏感性分析，发现与原来的结果相同，显示本评价结果较稳定。

图6 两种滴眼液对PCA的PSV影响比较的Meta分析(以例数统计)。

图7 两种滴眼液对PCA的EDV影响比较的Meta分析(以例数统计)。

图8 两种滴眼液对PCA的RI影响比较的Meta分析(以例数统计)。

2.3.2散光度的Meta分析结果共6篇文献提供了曲伏前列素滴眼液与噻吗洛尔滴眼液降低患眼散光度效果的比较，各研究间异质性检验结果为(P=0.03,I2=60%)，故采用随机效应模型分析结果显示，曲伏前列素较噻吗洛尔更能降低散光度(WMD=-1.34,95%CI：-1.62～-1.06,P<0.00001)，见图9。逐一剔除每篇文献后进行敏感性分析(表4)，结果提示何益菊等[13](2019年)为异质性的主要来源，将此篇研究排除后重新将剩下的研究结果进行合并量分析，发现异质性明显降低(P=0.91,I2=0%)，且两组间的差异仍有统计学意义(WMD=-1.50,95%CI：-1.68～-1.32,P<0.00001)，与之前结果相同。

表4 两种滴眼液降低患眼散光度的敏感性分析

图9 两种滴眼液降低散光度效果比较的Meta分析(以眼数统计)。

2.3.3细胞因子水平的Meta分析结果曲伏前列素较噻吗洛尔更能降低血浆ET-1、血清MMP，而对房水TIMP-2、血清TIMP-2的影响差异无统计学意义(表5)。

表5 两种滴眼液细胞因子水平的Meta分析

2.3.4发表偏倚分析发表偏倚采用Egger检验，对纳入文献3篇及以上的合并结果分别进行检验，设置P<0.05为有统计学意义，认为存在发表偏倚。其结果显示CRA的PSV(P=0.568)、EDV(P=0.121)和RI(P=0.576)以及PCA的PSV(P=0.944)、EDV(P=0.118)和RI(P=0.299)以及散光度(P=0.301)以及血浆ET-1(P=0.456)存在发表偏倚的可能性较小。

3讨论

POAG的发病率随年龄增长而增加，且女性高于男性。治疗方法主要包括降低眼压和视神经保护性治疗。眼压是相对容易控制的危险因素，目前临床上对POAG的治疗主要是通过药物或手术方式降低眼压。前列腺素衍生物通过增加房水经葡萄膜巩膜途径流出来控制眼压，这种降低眼压的方式最有利于维持房水正常的生理功能。有研究表明，前列腺素衍生物在降眼压方面比其他单一药物更有效，而与其他药物联合使用在降眼压方面的效果与单独使用前列腺素衍生物相似，但前列腺素衍生物引起结膜充血的风险在所有单一疗法中最高。对于严重充血的患者，β-肾上腺能受体阻滞剂相对来说是更好的选择，尽管其长期控制眼压的效果并不理想，存在“长期漂移”现象，这可能是由于连续阻断导致β-肾上腺能受体的数量和亲和力改变，考虑到β-肾上腺能受体阻滞剂对心血管和呼吸系统的影响，不推荐心脏病或哮喘病患者使用[20-22]。

曲伏前列素作为新型前列腺素衍生物，是一种人工合成的前列腺素F2α类似物，该药物属于异丙酯前体药，结膜囊给药后可快速被角膜酯酶水解为游离型曲伏前列素酸盐，结合并激活位于睫状肌和小梁网的前列腺素FP受体，松弛睫状肌肌肉，引起肌间多种细胞外基质降解，从而提高葡萄膜巩膜途径的房水外流速度，一次用药可维持1d，夜间眼压稳定，长期用药安全性好。β-肾上腺能受体阻滞剂噻吗洛尔则通过抑制房水生成来降低眼压，因房水流量遵循昼夜节律，夜间流量低，故噻吗洛尔在夜间效果较差，需早晚两次给药，不利于提高患者的依从性[23-24]。

除了眼压增高外，POAG的发病还与眼周血管血流动力差、视神经缺氧缺血、房水外引流途径阻力增大、小梁网细胞代谢异常等因素有关。故本研究以CRA和PCA的PSV、EDV及RI、散光度、血浆ET-1、血清MMP、房水TIMP-2、血清TIMP-2作为观察指标，系统评价曲伏前列素与噻吗洛尔在中国成人POAG治疗中对血流动力学、散光度及细胞因子的影响。

近几年降眼压药物对血流动力学的影响已成为POAG研究的重点，彩色多普勒超声技术为青光眼患者提供了一种可重复、动态直观、无创性的血流动力学指标检测方法[25]。从彩超中可以观察到POAG患者的眼部RI增大，视神经动脉血供减少。由于CRA和PCA为视乳头供血，若血供量减少，视神经的视乳头筛板区易受损，因此改善视神经供血量具有重要意义。本研究显示：剔除异质性较大的研究后，曲伏前列素较噻吗洛尔更能提高CRA和PCA的PSV、EDV以及降低CRA和PCA的RI。说明曲伏前列素滴眼液可有效改善POAG患者的血流动力学指标。这可能是由于曲伏前列素增加葡萄膜巩膜的房水外流，可降解睫状肌细胞外基质和松弛睫状肌，从而增加睫状肌肌束的间隙，减小脉络膜上腔阻力，具有改善眼部循环的作用，而噻吗洛尔改善眼部循环的作用较差[14]。王佳[18]研究中试验组曲伏前列素的给药次数为一日2次，而其他研究给药次数为一日1次，这可能是其在降低CRA的RI分析中成为异质性主要来源的原因。

散光的度数和轴向决定着散光对视力的影响程度。散光度越低对视力的影响也越小。Meta分析结果提示：剔除异质性较大的研究后，曲伏前列素降低散光度的作用较噻吗洛尔更优。说明曲伏前列素更有利于POAG患者的视力恢复。两种滴眼液降低散光度的原理尚无统一说法，可能与其降眼压作用相关，眼压升高可导致角膜水肿，致使角膜扩张和前突，从而影响散光度。罗静[26]研究显示角膜水肿的程度会影响散光度，曲伏前列素降压作用强于噻吗洛尔[8]，故治疗后角膜水肿程度低，散光度相比治疗前也降低更多。具体机制需要更多研究加以验证。何益菊等[13]研究中治疗时间和随访时间不一致，这可能是其在降低散光度的分析中成为异质性主要来源的原因。

代谢平衡的破坏是POAG的发病原因之一。ET-1为一种长效、强能的缩血管多肽，与血管平滑肌细胞上的ETA受体相互作用。自主调节异常时，ET-1可以减少视网膜、脉络膜和视乳头的血流量，引起睫状后动脉的血管收缩及视杯的进一步扩大加深，影响眼压及视力[27]。MMP和TIMP属于内源性调节因子，通过相互拮抗维持代谢的动态平衡。MMP能够降解房水及肌纤维间细胞外基质组分达到降低眼压的目的，TIMP-2是MMP-2的对应抑制剂。在视乳头缺血状态下，MMP-2/TIMP-2失衡，胶质细胞激活，神经节细胞凋亡，影响睫状肌和小梁的细胞外基质降解，从而对睫状肌和葡萄膜巩膜通路房水阻力产生影响，导致视神经萎缩[28-32]。Meta分析结果提示：曲伏前列素较噻吗洛尔更能降低血浆ET-1、血清MMP，而对房水TIMP-2、血清TIMP-2的影响差异不明显。以往发表的研究显示，曲伏前列素相比噻吗洛尔更能降低血浆ET-1[10-11,17,33]、房水TIMP-2[9,11]，从而增加眼部血流量及视野光敏感度，降低眼压及视野平均缺损。由于这4项细胞因子指标纳入的研究数量较少，有待临床进一步试验。

本研究遵循循证医学研究结果，采用Meta分析对收集的曲伏前列素与噻吗洛尔治疗POAG的临床RCTs和回顾性队列研究进行合并分析，避免了单一试验样本量较小、结果不完全一致的缺陷，提升了统计检验效能，为临床实践和决策提供了更可靠的证据。但也存在以下不足：(1)纳入的文献类型主要为RCTs和回顾性队列研究，但是每篇研究的总体质量评价并非都是低风险的，这样会带入一定偏倚，影响结果的可信度。(2)纳入的文献中研究对象主要是中国人，针对世界其他人群的研究有待进一步开展。(3)纳入的文献最长治疗时间为12wk，因此本研究得出结论主要以短期随访结果为主。(4)本研究考虑了曲伏前列素与噻吗洛尔在POAG治疗中对血流动力学、散光度及细胞因子水平的影响，然而，POAG的诊断和进展的评估也依赖于视野检查，视野改变的结果可以更好地反映POAG的功能改变，大多数试验没有提供视野变化的数据，因此，有待开展更多高质量的RCTs评价曲伏前列素与噻吗洛尔在POAG治疗中的安全性和有效性。