单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液不良事件及其救护措施

肖望重，于慧，龙琼，张立委，黄莉，戴冰

作者单位：湖南中医药大学第一附属医院药学部，湖南 长沙410007

单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液（GM1）系从猪脑中提取制得的对神经细胞功能损伤具有修复作用的活性物质，能促进由于各种原因引起的中枢神经系统损伤的功能恢复，目前临床上主要用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤、脊髓损伤以及帕金森病导致的行动障碍等［1-3］。近年来随着该药的广泛应用，其药品不良反应/不良事件屡有发生［4-6］，但处理措施鲜有报道，尤其当病人用药后出现呼吸困难、过敏性休克以及该药说明书不良反应项标示之外的症状时，医护人员如何快速规范开展救护处理尤为重要，可直接影响到病人健康与生命安全［7-9］，为此，笔者欲对某三甲医院近2 年使用GM1 引发的药品不良事件（ADE）报告进行回顾性调查分析，深入了解该药致ADE 的原因并探讨其救护措施，保证临床用药安全。

1 资料与方法

对湖南中医药大学第一附属医院2019 年1 月至2020年12月使用GM1的969份病例进行筛查，获得与该药相关的ADE报告病例12份，分别对药品信息、病人性别与年龄、原患疾病、过敏史、用药情况、ADE发生情况及处理方法进行统计分析。

2 结果

2.1 所涉品种与厂家发生ADE 的GM1 分别由北京四环制药有限公司与齐鲁制药有限公司生产，商品名分别为澳苷与申捷，规格均为2 mL∶20 mg，其中澳苷出现ADE 构成比为1.28%（10/771），申捷为1.01%（2/198）。

2.2 ADE 病人的年龄与性别分布12 例发生ADE的病人中，男性7 例，女性5 例。年龄方面，<35 岁构成比为0（0/89），35～45 岁为1.27%（3/236），>45～55岁为1.08%（2/186），>55～65 岁为1.10%（2/182），>65岁为1.81%（5/276）。

2.3 ADE 病人的临床诊断与既往药物过敏史12例发生ADE病人的临床诊断中，9例为颅脑疾病，如脑干出血、外伤性颅脑损伤、急性脑梗死等，3 例为脊柱相关疾病，分别为腰椎管狭窄+颈椎间盘突出、寰枢关节脱位+颈椎间盘突出、腰椎管狭窄+腰椎间盘突出，基本符合该药可用于血管性或外伤性中枢神经系统（由脑和脊髓组成）损伤的疾病。既往药物过敏史方面，1 例病人对化妆品过敏，1 例病人对抗菌药物克林霉素过敏，1 例病人对左氧氟沙星与碘造影剂过敏，7例病人无药物过敏史，2例不详。

2.4 ADE 病人的临床症状与处理措施12 例ADE报告中，给药途径均为静脉滴注给药，其临床症状除了说明书中所述的皮疹、皮肤瘙痒、寒战、发热、头晕、心跳加快、血压升高及静脉炎外，还出现说明书中不良反应项未曾提及的眼睛充血、视物模糊等症状，且出现症状的时间在用药后5 min～12 d。该12例病人一经发现上述症状，立即停用GM1，其中7例在救治过程中采用地塞米松注射液静滴抗过敏药等对症治疗后过敏症状均有好转，2 例给予了吸氧处理，出现静脉炎病人通过冰袋冷敷后症状缓解，出现眼睛充血、视物模糊病人通过富马酸依美斯汀滴眼液对症处理后，视觉不良症状消失。详见表1。

表1 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液（GM1）致药品不良事件（ADE）12例病人的临床症状及其救护情况

3 讨论

3.1 ADE 与病人性别、年龄关系本研究结果显示，GM1 发生ADE 概率为1.24%，其中病人男女性别比例为7∶5，表明该药所致ADE 可能与性别无明显关系；多个年龄段病人均有ADE 发生，但年龄>65岁老年人构成比最高，究其原因，可能与老年病人多有不同程度的脏器功能减退，组织器官代谢排泄药物能力不足，容易导致药物在体内积蓄有关［10-11］，因此对于老年病人尤其是危重老年病人等特殊群体，应谨慎使用该药，并做到密切监护，谨防过敏反应发生。

3.2 ADE 发生时间GM1 致ADE 时间在用药后5 min～12 d的各个时间段，发生时间难以预测，长短不一，未呈现一定倾向性，说明该药所致ADE 与用药时间长短相关性不大，用药后需较长时间密切观察病人症状。

3.3 ADE 临床表现与救护措施12例ADE 主要表现为发热、寒战、皮疹、气促、血压升高、视物模糊等症状，累及全身性、皮肤及附件、呼吸、心血管与视觉等不同系统的损害，其中以发热、寒战等全身性损害发生频次最高。停药后分别以地塞米松、盐酸异丙嗪等抗过敏；卡托普利、硝苯地平等降血压；赖氨匹林降温；外用止痒润肤乳以及局部滴富马酸眼依美斯汀等对症处理后，12例ADE症状均在短时间内明显缓解或消失，可见临床救护及时，处理措施得当，临床效果较好，救护方法具有临床推广意义。

3.4 ADE 发生原因与预防GM1 致ADE 既与病人年龄、体质等因素有关，还与药物本身、溶媒以及滴速有关。GM1 为猪脑中提取制成的大分子生物制品，自身较易导致机体发生过敏反应［12］；且该药生产工艺较为复杂，需经沉淀、洗脱、层析、提取、分离、水解等程序，不同生产厂家执行的检验标准也不统一，所以整个生产过程极有可能引入其他神经节苷脂类化合物或有机溶剂等杂质，这些物质可以与体内蛋白质、多肽及糖等大分子载体发生不可逆地结合成为抗原，非常容易引发机体发生抗原抗体反应而导致ADE 发生［13-14］，故在使用该药前应询问病人是否为过敏体质，有则应谨慎使用，尤其当病人有使用神经节苷脂类化合物过敏史则应避免使用。

本研究12 例ADE 报告中有8 例使用0.9%氯化钠注射液做溶媒，由于氯化钠溶液中钠离子浓度高，与GM1 配伍后导致其有关物质双唾液酸神经节苷脂GD3（GD3 为单唾纯化工艺中较难去除的残留杂质）明显增加［15-16］，且有文献报道，GM1 配伍8 h后，其含量明显降低，由此可见，GM1 的稳定性与外环境中离子强度存在极大关联［17］，故该药致ADE 发生可能与溶媒氯化钠注射液的使用有关，因此，即使药品说明书中注明该药可以用0.9%氯化钠注射液溶解稀释，但为保障病人用药安全，建议临床首选说明书规定的另一种溶媒即5%葡萄糖注射液。

滴速过快也可能是导致GM1 发生ADE 的原因之一，本研究的所有ADE 报告中医嘱滴注速度均为一般滴速，而GM1 说明书要求缓慢静脉滴注，一旦滴速过快，便可加重病人心脏负荷，导致头晕、恶心甚至休克等症状发生［18-19］，因此医生除了应注明该药需缓慢滴注外，护士在执行医嘱时要嘱咐病人不可擅自调快滴速，同时在输注该药过程中，应密切观察病人对药物的耐受程度，并主动询问病人用药过程中是否出现不适情况，通过发现该药的ADE 速发及迟发情况及时处理，避免严重不良事件发生［20］。

另外本研究的12 例ADE 报告中涉及2 个厂家共5 个批号，其中北京四环制药有限公司的GM1 出现ADE 为10 例，而该药品批号为18040304 出现的ADE 例数最多（共5 例），可见上述ADE 的发生与生产厂家以及不同批号药品间有一定的关联性，但究竟有何种关联还有待进一步研究。

4 结论

GM1致ADE 的发生与多种因素有关，且存在一定的致敏风险，临床医师在使用该药前应询问病人过敏史，对神经节苷脂过敏病人应避免使用。护士在药物配置时应优先选择葡萄糖注射液溶解稀释，并做到现配现用，缓慢滴注，减少ADE 的发生。老年病人使用GM1 时，护士更应密切关注病人的用药症状，一旦出现寒战、发热症状，并可能伴有皮疹、呼吸困难、心悸、呕吐以及过敏性休克等ADE 时应立即停药，并可考虑使用地塞米松5 mg 或10 mg 静滴抗过敏及其他对症治疗。临床药师则应及时关注该药的最新信息，并定期组织合理用药培训与宣传，同时对GM1 的临床应用进行点评，发现不合理现象及时干预并与临床医护人员沟通，通过多学科合作，促进临床合理用药，保障病人用药安全。