以尿崩症首诊的颅内生殖细胞瘤一例

王敏 朱新新 杨芳 晏益民

患者，男，24岁，未婚，因“多饮、多尿1年余”于2018年10月入武汉科技大学附属孝感医院。患者1年前无明显诱因出现口干、多饮、多尿，每日饮水量6～7 L，尿量与饮水量相当，夜间需饮水才能入睡，偶感头部胀痛不适，无明显头痛、发热、恶心、呕吐等。患者曾多次于外院行相关检查示血糖、抗核抗体谱均正常，于外院行头颅MRI检查示垂体增大，垂体柄明显增粗，垂体后叶高信号丢失，尿常规检查提示低比重尿，诊断“尿崩症：鞍区占位性病变？其他？”，给予去氨加压素片50 μg每日3次口服治疗后，口干、多饮、多尿症状明显缓解，夜间无需起床小便。1个月后调整为鞣酸加压素注射液 0.35 ml 每周1次肌内注射，自诉口干、多饮、多尿症状控制可，为明确诊断遂要求进一步住院治疗。既往身体健康，否认肝炎、结核等传染病史及外伤手术病史，有“氧氟沙星”过敏史。入院体格检查:T 36.9 ℃，P 70次/分，R 19次/分，Bp 110/70 mmHg。神志清楚，精神可。双侧甲状腺无肿大，质软，未闻及血管杂音。心率 70次/分，律齐，未闻及病理性杂音。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及肿大，双下肢无水肿。神经系统检查未见明显异常。入院完善相关检查:血常规、生化指标、凝血功能、肿瘤标志物、心电图检查结果均无明显异常。甲状腺功能：游离三碘甲腺原氨酸(FT3)4.81 pmol/L(2.63～5.7 pmol/L),游离甲状腺素(FT4)13.88 pmol/L(9.01～19.05 pmol/L),促甲状腺激素(TSH) 0.021 μIU/ml(0.350～4.940 μIU/ml);皮质醇节律:早晨8时4.27 μg/dl(6.2～19.4 μg/dl),下午4时2.83 μg/dl(2.30～11.90 μg/dl),午夜12时0.50 μg/dl(2.30～11.90 μg/dl);性激素:绒毛膜促性腺激素(β-HCG)<1.20 mIU/ml(0～5.00 mIU/ml),垂体泌乳素(PRL) 70.54 ng/ml(3.46～19.40 ng/ml),卵泡生成素(FSH) 0.49 mIU/ml(0.95～11.95 mIU/ml),促黄体生成素(LH) 0.46 mIU/ml(0.57～12.07 mIU/ml),雌二醇(E2) 29 pg/ml(11～44 pg/ml),孕酮Ⅱ 0.2 ng/ml(0～0.2 ng/ml),睾酮<0.13 ng/ml(1.42～9.23 ng/ml)；提示全垂体功能减退。血清甲胎蛋白(AFP) 1.57 ng/ml(0～20.00 ng/ml)，癌胚抗原(CEA) 0.18 ng/ml(0～5.00 ng/ml)；脑脊液β-HCG 1.46 mIU/ml(0～3.00 mIU/ml)，AFP<0.605 ng/ml(0～7.000 ng/ml)，CEA<0.200 ng/ml(0～3.400 ng/ml)，空腹血清生长激素(h-GH) 360.6 pg/ml(200.0～8 000.0 pg/ml)，均在正常范围。脑脊液常规：无色，清晰透明，无凝块；球蛋白阴性，有核细胞数量10个/μl，红细胞数量50个/μl，皱缩红细胞百分比2%。脑脊液生化：腺苷脱氨酶(ADA)、乳酸脱氢酶(LDH)、脑脊液总蛋白、血糖正常，氯稍降低。尿常规提示低比重尿。胸部X线检查及视野检查未见异常；肝、胆、脾、胰、双肾超声检查示：右肾囊肿。垂体MRI平扫+增强检查示：垂体增大，垂体柄明显增粗，垂体后叶高信号丢失(图1、2)。诊断：1.生殖细胞瘤(IGM) 中枢性尿崩症(CDI)全垂体功能减退；2.右肾囊肿。治疗：入院后给予患者鞣酸加压素片、醋酸可的松替代治疗，结合患者垂体MRI检查结果，考虑该患者鞍区占位性病变持续进展，经内分泌科、神经外科、肿瘤科、放疗科专家联合会诊，建议行诊断性放疗，给予20 Gy试验性放疗后肿瘤明显缩小，继续给予全脑全脊髓放疗+化疗后复查垂体MRI结果显示肿瘤消失(图3)。随访：患者1年后复查皮质醇节律示：早晨8时2.46 μg/dl，下午4时1.68 μg/dl，午夜12时0.32 μg/dl，提示放疗后继发性肾上腺皮质功能减退，血常规、生化指标、尿常规、甲状腺功能三项检查均正常。2020年4月末次随访患者一般状况良好，各项激素水平均在正常范围。

图1 患者MRI平扫检查结果[A：T1加权像(T1WI)冠状位提示鞍区类圆形肿块，呈等信号，内可见点状低信号，边界清晰；B：T2加权像(T2WI)冠状位提示病灶呈现等信号，内可见点片状高信号；如箭头所示]

图2 患者MRI增强检查结果(A：冠状位；B：矢状位；如箭头所示)

图3 患者放疗后复查MRI增强检查结果：矢状位提示鞍区肿块消失

讨 论

世界卫生组织将颅内生殖细胞肿瘤(IGCTs)分为IGM和非生殖细胞性生殖细胞瘤(NGGCTs)，NGGCTs又分为胚胎癌、畸胎瘤(成熟和不成熟)、恶性转化型畸胎瘤、绒毛膜癌、卵黄囊瘤(内胚层窦瘤)和混合型肿瘤[1]，其中生殖细胞瘤最常见，占颅内生殖细胞肿瘤的65%～75%[2]。另外，根据血清及脑脊液中HCG、AFP水平，IGCTs又可分为分泌型和非分泌型，分泌型比非分泌型预后更差。IGCTs多见于儿童和青少年(年龄<20岁)，男性多于女性。与西方国家相比，IGCTs在东亚地区更为常见，说明环境及遗传因素在此类肿瘤的发生发展中起重要作用[3]。我们现结合本病例特点，对IGM的临床表现、诊断及鉴别诊断、治疗进行讨论。

IGM的临床表现与肿瘤部位有关。此类肿瘤好发于松果体区、鞍上区、基底节区及第三脑室旁，也可表现为双病灶性疾病(同时累及鞍上及松果体)。原发于松果体区的肿瘤可直接侵入并阻碍脑脊液循环，引起脑积水从而出现颅内压增高的症状[4]。鞍上区生殖细胞瘤毗邻下丘脑、垂体、视交叉等重要神经组织，其临床表现具有一定特异性，可表现为肾上腺功能减退、性腺功能减退、生长激素缺乏、尿崩症、颅内压增高、视神经受累等，其中中枢性尿崩症为该病最具特征性的表现，可见于90%以上患者。若为双病灶性疾病，则上述症状均可出现。若累及基底节区可表现为面部和四肢偏瘫，运动功能亢进或减弱，且肿瘤的生长会加重这些症状[5]。IGM多发生于儿童和青少年，早期临床表现缺乏特异性，常被延误诊断，失去最佳治疗机会。

不同组织学类型的IGCTs治疗方案明显不同，因此，诊断和鉴别诊断是关键。临床诊断通常基于影像学、肿瘤标志物、外科活体组织和脑脊液细胞学检查，其中影像学检查是IGM最常用的诊断方法。IGM在CT平扫上显示为稍高或等密度的圆形肿块，多伴有钙化及囊腔。IGM在MRI平扫T1WI显示为等或稍低信号，T2WI为等或稍高信号，扩散加权成像(DWI)为稍高信号，增强扫描为不均匀强化。同临床表现一样，IGM的影像学特征与肿瘤部位也有一定关系。鞍区生殖细胞瘤特征性影像学表现为神经垂体后叶T1WI高信号缺失及垂体柄增粗[6]，而松果体区的生殖细胞瘤可见包裹性钙化。另外，33%的基底节区生殖细胞瘤影像学检查可见华勒变性，这种特征可协助诊断[7]。单纯IGCTs血清及脑脊液中HCG、AFP水平多正常[8]，而混有合体滋养细胞的IGM可有轻度升高，NGGCTs可出现明显升高，因此血液及脑脊液中AFP、HCG水平是IGM诊断、鉴别诊断和病情评估的重要指标之一，与患者的预后也密切相关[9]。活体组织病理检查是IGCTs的诊断金标准，有助于不同治疗方案的选择，但是由于手术及活体组织病理检查风险较大，临床上多采用诊断性放疗以明确诊断[10]。

需要注意的是，IGM早期实验室检查表现常不具有特异性，影像学检查常未见肿瘤征象，从出现临床表现到影像学检查发现占位通常需要6～24个月，因此对于临床上病因不明的中枢性尿崩症，即使实验室及影像学检查未见明显异常，仍需考虑IGM可能，在对症治疗的同时需定期随访。另外，鞍区生殖细胞瘤患者常合并有下丘脑-垂体-靶腺轴功能低下，且多个靶腺轴激素功能低下者较多见。而激素水平对患者的术前评估及术后放疗并发症监测具有重要意义，因此患者围术期及随访期间的激素水平需重点监测[11]。

IGM的鉴别诊断需要从多方面考虑，如症状、病变部位等。尿崩症根据症状分为肾性尿崩(NDI)及CDI，因此可在排除NDI后，再与可能累及垂体而出现尿崩症的疾病相鉴别，如淋巴细胞性漏斗神经垂体炎(LINH)、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)、鞍区淋巴瘤以及转移瘤等。根据病变部位，松果体和鞍区IGM需与胶质瘤、蛛网膜囊肿、颅咽管瘤、垂体瘤及转移瘤相鉴别[12]；基底节区IGM需与恶性淋巴瘤、胶质瘤相鉴别。

IGM应进行多学科综合治疗，包括手术、化疗、放疗和内分泌治疗[13]。除了活检和诊断外，手术对IGM的作用有限；而IGM对放疗高度敏感，单纯颅脊髓照射治疗的治愈率可超过90%[14]，但辐射的长期不良反应可能影响儿童和青少年的生长、神经内分泌发育及继发性恶性肿瘤，因此放疗前可加短期化疗，以减少放疗的面积和剂量，并降低放疗不良反应的发生率。试验表明，化疗后予以低剂量放疗与单纯高剂量全脊髓放疗的效果相当。Joo等[15]研究发现，IGM患者化疗后放疗的5年无复发生存率为100%，而单纯局部放疗的5年无复发生存率为70%。尽管目前IGM的预后较好，但仍有部分患者复发，因此需更多研究进一步明确IGM的治疗靶点。

综上所述，IGM多发生于儿童、青少年，临床表现复杂，常被延误诊断。因此，临床医生更应加强对IGM的认识，做到早期诊断、早期治疗，从而进一步提高患者生存率，并在治疗过程中尽可能减少放疗带来的不良反应。