血细胞衍生参数与类风湿关节炎的相关性研究*

刘巧庆陶丽菊

(1. 右江民族医学院研究生学院，广西 百色 533000；2. 右江民族医学院附属医院血液风湿科，广西 百色 533000)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种自身免疫病，主要累积关节，也可出现关节外综合征，如类风湿结节、肺部疾病、心血管疾病、骨质疏松症等[1]。RA的发病率为0.5%～1%，女性患病率显著大于男性[2]。若不及时进行有效控制，其致残率不仅使患者生活质量下降，而且降低其对社会参与，增加社会负担[3]。因此尽早对疾病活动度的评估并相应地准确调整治疗方法至关重要。RA的发病机制暂不完全明确，目前考虑主要与炎症免疫相关。目前临床上常用反映RA炎症反应状态的标志物是C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)，但易受各种因素如感染、急性应激影响[4]。28处关节疾病活动度评分(Disease Activity Score Of 28 Joins，DAS28)虽然在评估患者疾病活动度方面表现良好，但其评估过程较为繁琐，且易受患者主观情绪影响[5]。血细胞中的中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板在RA的发病机制发挥作用，因此血细胞衍生物可能是简单、易得、经济衡量RA疾病活动的炎性标志物。为此，本研究通过对 110例RA患者和110名健康人群血细胞衍生物进行对比研究分析，旨在探讨其在RA患者中的表达及临床意义，现报道如下。

1 资料和方法

1.1研究对象 110例RA 患者均为2019年9月—2020年9月期间在右江民族医学院附属医院血液风湿科住院患者，符合中华医学会风湿病学分会制定的《类风湿关节炎诊断及治疗指南》中的诊断标准[6]。排除标准：合并心血管疾病(包括急、慢性心血管疾病如冠状动脉粥样硬化、急性冠脉综合征等)、感染性疾病、过敏、高血压、糖尿病、甲状腺功能异常、其他自身免疫性疾病、恶性肿瘤、哺乳期或妊娠期患者、血液系统疾病及器官移植患者。另选取同期于本院体检的健康人群110名作为对照组。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2方法 统计所有患者的白细胞、中性粒细胞、血小板、淋巴细胞、单核细胞绝对计数结果，并计算血细胞衍生参数中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte，NLR)、血小板/淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte，PLR)、淋巴细胞/单核细胞比值(lymphocyte-to-monocyte，LMR)、嗜中性白细胞与淋巴细胞比值(the derived neutrophil-to-lymphocyte，dNLR=白细胞计数与中性粒细胞计数之差/淋巴细胞计数)、系统性免疫性炎症指数(systemic immune inflammation index，SII=血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数)、全身炎症反应指数(systemic inflammation response index，SIRI=中性粒细胞计数×单核细胞计数/淋巴细胞计数)、总炎症全身指数(aggregate inflammation systemic index，AISI=中性粒细胞计数×血小板计数×单核细胞计数/淋巴细胞计数)。采用RA疾病活动度评分(DAS28)评估 RA患者病情严重程度，根据RA病情严重程度将 RA组分为高、中、低活动组，轻度活动组为2.6≤DAS28<3.2，中度活动组为3.2≤DAS28≤5.1，高度活动为DAS28>5.1。比较不同严重程度 RA患者的NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI。分析NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI与DAS28的相关性。

2 结果

2.1两组一般资料比较 RA组男33例，女77例，共110例；年龄27～87岁，平均(56.07±11.69)岁。RA严重程度分期：轻度活动组35例，中度活动组38例，高度活动组37例。对照组男30例，女80例，共110例；年龄48～78 岁，平均(55.68±6.25) 岁。两组年龄与性别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2.2两组NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI结果比较 RA组的NLR、PLR、dNLR、SII、SIRI、AISI均高于对照组，而LMR低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.001)，见表1。

表1 两组NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI比较

2.3不同严重程度RA患者NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI比较 不同严重程度RA患者NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI比较差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 不同严重程度RA患者NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI比较

2.4NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI与ESR、CRP、DAS28评分的相关性 NLR、PLR、dNLR、SII、SIRI、AISI与DAS28评分呈正相关(r=0.458、0.623、0.408、0.556、0.502、0.587，P<0.001)，而LMR与DAS28评分呈负相关(r=-0.534，P<0.001)，见表3。

表3 RA患者NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI与ESR、CRP、DAS28评分的相关系数

2.5NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI诊断RA的ROC曲线及性能分析 以健康体检者为对照组，RA患者为观察组，绘制NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI诊断RA的ROC曲线，见图1。

图1 NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、

2.6NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI的ROC曲线分析比较 NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI均有较好地诊断RA的效能(P<0.001)，见表4。

表4 NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI诊断RA性能比较

3 讨论

RA是一种常见的自身免疫疾病，其发病机制与炎症免疫密切相关。血细胞中的中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、单核细胞通过相互作用维持机体的平衡。研究发现在RA环境中，中性粒细胞通过提高迁移能力和细胞存活率、增强异常炎症活动和氧化应激过程以及释放细胞外陷阱(NETs)发挥其作用[7-10]；除了T细胞动态平衡的破坏，尤其是Th17 / Treg细胞失衡产生促炎/抗炎细胞因子促进疾病的进展，B细胞产生自身抗体、产生趋化因子和细胞因子发挥致病作用[11-14]；活化后的血小板结合滑膜和RA患者循环中存在的几种失调分子，转运和表达其自身的炎症介质，产生微粒参与发病[15-16]；单核细胞主要通过积聚在关节炎的滑膜组织中产生大量的炎性细胞因子损害滑膜，同时也可分化成破骨细胞的前体参与关节的破坏[17-20]。综上，中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、单核细胞与炎症变化有关，血细胞衍生物NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI是根据全血细胞数据计算而来，它们可以被认为是炎症标志物。为此，本研究探讨RA 患者中血细胞衍生物水平及其与疾病活动的关系。

本研究采用了回顾性的调查方法分析了NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI在RA患者和健康体检人群的水平差异并进一步探讨了NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI与RA病情活动度的相关性。结果发现，与健康对照相比，RA患者的NLR、PLR、dNLR、SII、SIRI、AISI水平均显著升高，而LMR显著降低，提示NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI可能与RA慢性炎症状态相关。进一步分析高疾病活动组、中疾病活动组、低疾病活动组NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI水平发现，高、中疾病活动组RA患者的NLR、PLR高于低疾病活动组，高、中疾病活动组RA患者的LMR低于低疾病活动组，且NLR、PLR与疾病活动评分DAS28及炎性指标ESR、CRP呈正相关关系，LMR与疾病活动评分DAS28及炎性指标ESR、CRP呈负相关关系。此研究结果与Fu HT等[21]、Uslu AU等[22]、范欣等[23]、王凯等[24]一致，提示NLR、PLR、LMR与RA病情活动相关。研究发现RA患者NLR增加的机制可能与炎症细胞因子增加、G-CSF 水平增加及抗调亡因子增加导致中性粒细胞数量增多有关[25]，也可能与淋巴细胞凋亡控制失调导致淋巴细胞减少有关[26]。Peng YF等[27]推测PLR增加的机制可能与炎症细胞因子增加所致的血小板数增加有关。Du JP等[28]认为LMR减少的机制可能与ITGA4和HLA-DRB1变异有关，也可能与药物治疗或者疾病本身有关。NLR(r=0.458，与DAS28)、PLR(r=0.623，与DAS28)、LMR(r=-0.534，与DAS28)的优势在于其可重复性、可用性、较低的成本以及与炎症活动的良好相关性。结果表明高、中疾病活动组RA患者的dNLR高于低疾病活动组，且dNLR与疾病活动评分DAS28及炎性指标ESR、CRP呈正相关关系，此研究结果与Chen SS等[29]报道一致，提示dNLR与RA病情活动相关。Zengin O等[30]发现活动性早期RA患者和缓解期患者之间 dNLR的显著差异，他们得出结论，dNLR可以帮助早期RA的诊断。RA患者dNLR升高的机制可能是慢性炎症时中性粒细胞的产生和激活增加[31]，而淋巴合成受到抑制所致[9]。高、中疾病活动组RA患者的SIRI、AISI高于低疾病活动组，SIRI、AISI与疾病活动评分DAS28及炎性指标ESR、CRP呈正相关关系，此研究结果与Erre GL等[32]存在差异，提示SIRI、AISI与RA病情活动的关系存在争议。

本研究首次探究SII与RA病情活动的关系，结果发现高、中疾病活动组RA患者的SII高于低疾病活动组，且SII与疾病活动评分DAS28及炎性指标ESR、CRP呈正相关关系，提示SII与RA病情活动相关。许多研究证实SII在接受大手术和肿瘤治疗的患者中具有预后相关性[33-35]。通过对受试者工作特征曲线(ROC)对NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI作为RA病情活动指标进行了评估，结果显示：NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI判定RA活动的敏感性分析分别为0.800、0.664、0.664、0.682、0.718、0.736、0.700，特异性为0.864、0.945、0.864、0.800、0.945、0.900、0.918，表明NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI评定RA病情活动具有较高的准确性，对RA活动性评估有一定价值。

综上所述，本研究分析了外周血NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI与RA病情活动相关指标间的关系，证明了NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI可能是RA病情活动评估的新的炎性指标。当然本研究属于回顾性研究，存在某些局限性，未能排除药物对造血细胞的影响，故有待更多前瞻性的RCT研究探究NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI与RA病情活动性的关系。